Charakterisierung der metabolischen Veränderungen im Immuninfiltrat während der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms (HCC)

• Antragsteller: Dr. Johannes Schwenck
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456311466

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers und daher von Bewegungsmangel und Fehlernährung stark betroffen. Eine kalorienreiche Ernährung führt zu einer Lebersteatose und in der Folge zu einem entzündlichen Prozess, der als "nichtalkoholische Steatohepatitis" (NASH) bezeichnet wird. Da die Fälle von Stoffwechselstörungen und Übergewicht weltweit rasch zunehmen, gewinnt diese Erkrankung zunehmend an Bedeutung. NASH kann zur Entwicklung von hepatozellulären Karzinomen (HCC) führen, für welche nur sehr eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten bestehen. Das Lebergewebe weist ein besonderes Immunsystem auf, da ständig Fremdstoffe aus dem Magen-Darm-Trakt toleriert werden müssen. Um dieses spezielle Immunmilieu aufrechterhalten zu können, ist ein komplexes Zusammenspiel zwischen Leberzellen sowie einwandernden Immunzellen notwendig, das noch nicht vollständig verstanden ist.In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise darauf, dass Stoffwechselfaktoren entscheidend in das Immunsystem eingreifen und damit Entzündungskrankheiten, das Entstehen von Tumoren und die Immunantwort gegen Krebs erheblich beeinflussen. Verschiedene Arten von Immunzellen reagieren sehr empfindlich auf Stoffwechseleinflüsse, da sie verschiedene Nährstoffe bevorzugen um optimal funktionieren zu können. Bei Tumoren wurde bereits nachgewiesen, dass die Konkurrenz zwischen Tumor- und Immunzellen um verschiedene Nährstoffe die Immunantwort gegen Tumore massiv beeinträchtigt.Die Mechanismen, wie sich die Leber-eigenen Zellen und einwandernde Immunzellen an die Stoffwechselveränderungen in der NASH anpassen und wie dies die Entwicklung des HCC beeinflusst, sind bisher weitgehend unbekannt. Die in vivo Bildgebung ist zwar in der Lage, makroskopische Veränderungen im Organstoffwechsel zu messen und die Migration spezifischer Immunzellpopulationen in der Leber zu verfolgen, es ist jedoch nicht möglich einzelne Zellen oder mehrere Immunzellpopulationen parallel zu untersuchen.Daher werden in diesem Projekt verschiedene Techniken zur Charakterisierung der Stoffwechselprozesse auf zellulärer Ebene eingesetzt, um die komplexen metabolischen Anpassungen des Immuninfiltrats im NASH-Lebergewebe zu untersuchen.Auf diese Weise werden wir die Zeitpunkte erforschen wann relevante metabolische Veränderungen während des Krankheitsverlaufs auftreten. Darüber hinaus wollen wir untersuchen, wie diese Veränderungen im Stoffwechsel der Immunzellen die Entwicklung des HCCs beeinflussen und ob dies durch therapeutische Ansätze verhindert werden kann.Langfristig werden diese Erkenntnisse über die Entstehung des durch NASH verursachten HCCs dazu beitragen, die klinische Diagnostik und Therapie zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Ping-Chih Ho, Ph.D.