Die Rolle der STAT1-vermittelten Signaltransduktion in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Meyer; Professor Dr. Oliver Wirths
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456056145

Zunehmende Hinweise belegen, dass Neuroinflammation zum Fortschreiten und zum Schweregrad der Alzheimer-Krankheit (AD) beiträgt, anstatt nur peripher an der Bildung von Amyloid-β-Plaques und Neurofibrillenbündeln beteiligt zu sein. Histopathologisch konzentriert sich aktivierte Mikroglia um β-Amyloid-Ablagerungen und die Phagozytose durch diese Zellen könnte entweder für die Bildung von Amyloid-Plaques oder für deren Beseitigung wichtig sein. STAT-Proteine (Signal-Transduktoren und Aktivatoren der Transkription), die als wichtige Transkriptionsfaktoren bei der Orchestrierung von Immunreaktionen fungieren, können eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit spielen. In vorläufigen Daten unserer beiden kollaborierenden Arbeitsgruppen konnten wir zeigen, dass eine chronische Neuroinflammation mit Alzheimer-typischer Plaqueablagerung zu einer erhöhten Expression von inflammatorischen Zytokinen führte, die wiederum STAT1 aktivierte. Mit einem der Alzheimer-Krankheit ähnlichen, transgenen Mausmodell (5XFAD) fanden wir heraus, dass eine defiziente STAT1-Expression zu einer signifikant reduzierten Anzahl Iba1-positiver Mikrogliazellen führte, die mit einer drastisch verminderten Aβ-Plaque-Belastung in verschiedenen murinen Gehirnregionen assoziiert war. Weitere im Projektvorschlag skizzierte Experimente werden erforderlich sein, um die funktionellen Konsequenzen verschiedener Fehlfunktionen in der STAT1-Signaltransduktion auf die Prozessierung vom β-Amyloid-Vorläuferprotein (APP), die Regulation der Plaquebildung und die Entwicklung von Gedächtnisstörungen zu charakterisieren. Die Bestimmung der Rolle post-translationaler Modifikationen und insbesondere der sequenzspezifischen, kooperativen DNA-Bindung von STAT1 auf molekularer, zellulärer und organismischer Ebene wird uns weitere essentielle Einblicke in die Pathomechanismen ermöglichen, die zu kognitiven Defiziten bei der Alzheimer-Krankheit führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen