Identifizierung CREB-regulierender microRNAs und Charakterisierung ihrer Funktion und klinischen Relevanz in HER-2/neu-positiven Mammakarzinomen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Seliger
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 454020884

Der Transkriptionsfaktor cAMP response element binding Protein (CREB)1 ist an diversen physiologischen Prozessen, wie der Regulation der Zellproliferation, Apoptose und dem Zellzyklus, beteiligt. Ebenfalls wurde eine erhöhte Expression und Aktivität von CREB häufig in malignen Tumoren nachgewiesen und ist mit Progression und schlechter Prognose von Tumorpatienten verbunden. Eigene Vorarbeiten zeigten eine Korrelation zwischen der HER-2/neu- und CREB-Expression in in vitro-Modellen HER-2/neu-vermittelter Transformation sowie in Mammakarzinomen mit positivem HER-2/neu-Status, was mit einem gesteigerten Zellwachstum sowie reduzierter Apoptose in vitro und in vivo einherging. Obwohl CREB-regulierte Prozesse relativ gut untersucht sind, ist bisher wenig über die Mechanismen der posttranskriptionellen Kontrolle von CREB bekannt. Um aufzuklären, ob das regulatorische Netzwerk von CREB durch CREB-regulierende microRNAs (miRs) und/oder dem HER-2/neu-Status kontrolliert wird, ist das Ziel des vorliegenden Projekts (i) generelle CREB-regulierende miRs zu identifizieren, (ii) ihre Expression, Regulation und Funktion in Abhängigkeit vom zellulären HER-2/neu-Status zu charakterisieren, (iii) HER-2/neu-regulierte CREB-regulierende miRs zu definieren, (iv) die klinische Relevanz CREB-regulierender miRs und ihrer Assoziation mit Therapieresistenz in HER-2/neu-positiven Tumoren zu analysieren sowie (v) ihre Modulation als neues innovatives Therapiekonzept von HER-2/neu-exprimierenden Tumoren zu überprüfen. Diese Untersuchungen erweitern nicht nur die Erkenntnisse der miR-vermittelten Kontrolle der CREB-Expression, sondern auch der funktionellen Bedeutung des miR/CREB/HER-2/neu-Netzwerks fundamental und eröffnen damit Möglichkeiten zur Entwicklung neuer innovativer Strategien zur Behandlung sowohl von Therapie-naiven als auch von Therapie-resistenten HER-2/neu-exprimierenden Tumoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen