Lokale Translation an neuronalen Mitochondrien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Angelika Harbauer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453679203

Die vorherrschende Meinung war lange dass mitochondriale Biogenese in Neuronen nur im somato-dendritischen Kompartment stattfindet. Mitochondrien werden jedoch aktiv in die Neuroten transportiert und die langen Transportwege machen es unwahrscheinlich, dass manche sehr kurzlebige mitochondrialen Proteine einzig über diesen Weg die distalen Gebiete der Zelle erreichen. Als PostDoktorand entdeckte Dr. Harbauer einen neuronen-spezifischen Mechanismus, der es erlaubt das besonders kurzlebige Protein PINK1 lokal herzustellen. Die Pink1 mRNA wird zusammen mit Mitochondrien transportiert und kann so immer einen frischen Vorrat an PINK1 zur Verfügung stellen. Dies ist notwendig um PINK1/Parkin-abhängige Mitophagie auch fern der Zellkörpers möglich zu machen. Der Transport erfolgt durch einem Komplex aus dem mitochondrialen Außenmembranprotein SYNJ2BP und dem RNA bindenden Protein Synaptojanin2 (SYNJ2). Mehrere Indizienketten verknüpfen diesen RNA-verankernden Komplex mit der Translation von Proteinen, sowie mit Kontakstellen zwischen Organellen. SYNJ2BP wurde als Mediator von ER-Mitochondrien Kontakten beschrieben, und SYNJ2 interagiert auch mit frühen Endosomen. Ebenso sind Interaktionen zwischen SYNJ2BP, dem Proteinprodukt der transportierten RNA, PINK1, und mehreren Translationsfaktoren beschrieben. Einer dieser Translationsfaktoren, eIF4G, wurde in Zusammenhang mit familiären Fällen der Parkinsonschen Erkrankung gebracht, genau wie Mutationen in PINK1. Es ist denkbar, dass durch diese Interaktionen die Integration der mitochondrialen Fitness mit der lokalen Proteinsynthese an Kontaktstellen zwischen Organellen stattfindet. Wir schlagen daher vor den Effekt des Verlustes von SYNJ2BP auf die lokale Protein Biogenese an neuronalen Mitochondrien zu untersuchen. Wir werden daher ein neuronen-spezifisches Interaktom für SYNJ2BP erstellen, um ein kompletten Überblick über die interagierenden Translationsfaktoren zu bekommen. Desweitern werden wir mit Reporterkonstrukten sowie Aktivitäts-abhängignen Ribosomen Färbungen und Ribosomalem Footprinting die Rolle von SYNJ2BP in der lokalen Translation bestimmen. Parallel dazu werden wir Superresolution und Elektronenmikroskopie dazu verwenden um Kontaktstellen zwischen Organellen im SNJ2BP Knock out zu identifizieren und deren Rolle in der lokalen Translation zu bestimmen. Letztendlich werden wir unsere Erkenntnisse dazu benutzen um durch Stimulation von lokaler Translation das Überleben von Patienten-abgeleiteten Neuronen zu verbessern.Durch ihre extreme Größe ergeben sich für Neuronen ganz besondere Herausforderungen um die mitochondriale Fitness zu erhalten. Durch Einsichten in die Mechanismen der lokalen mitochondrialen Proteintranslation erhoffen wir uns neue Therapieansätze zu finden um die mitochondriale Biogenese speziell in Neuronen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Mitverantwortlich: Dr. Georg Borner
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. L. Stirling Churchman