Untersuchung der Mechanotransduktion durch die Titin Kinase im quergestreiften Muskel.

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Gotthardt; Dr. Philipp Mertins
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453018932

Titin ist das größte bekannte Protein und Titin Mutationen sind die häufigste erbliche Ursache für Herzerkrankungen. Es wurde ursprünglich als Gerüstprotein im Herz- und Skelettmuskel beschrieben und eine Rolle in der Signaltransduktion postuliert, indem die regulatorische und katalytische Domäne der Titin Kinase (TK) als Mechanosensor wirkt, der zusätzlich durch Phosphorylierung der katalytischen Domäne reguliert wird. Die Untersuchung von Patienten mit erblichen Muskelerkrankung spricht für eine Verbindung von Titin zu Hypertrophie und Atrophie-Signalwegen. Unsere vorläufigen Arbeiten haben gezeigt, dass Verlust der Kinase-Region zu hypertropher Kardiomyopathie führt. Darauf aufbauend werden wir die Signalwege untersuchen, über die Titin’s Kinasedomäne Muskelwachstum reguliert. Dazu verwenden wir Tiermodelle und Proteom-basierte Analyseverfahren, mit denen wir die Umgebung der Kinase-Region charakterisieren und die Verbindung zu Mechanotransduktion und Hypertrophie-Signalwegen nachweisen. Wir vergleichen unterschiedliche Arten mechanischer Belastung von Wildtypen und Kinase-Defizienten Mäusen, um die mechanische Aktivierung der Kinase-Domäne zu untersuchen, gefolgt von einem Kandidaten und Proteom-Ansatz, um die nachgeschalteten molekularen Ereignisse zu definieren. Dazu gehört die Analyse der Titin Kinase als Plattform für Signalproteine im Vergleich zur Rolle als aktive Kinase, sowie die unterschiedliche Antwort auf Druck und Volumenüberlastung.Unser Forschungsprojekt hat Implikationen für den Erhalt von Muskelmasse in bettlägerigen Patienten, Senioren und für physiologische gegenüber pathologischer Hypertrophie im Herzmuskel.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen