Bedeutung des Arginin/Arginase 1-Stoffwechsels in der Atherosklerose

• Antragstellerin: Dr. Dorothee Atzler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451372580

Herzkreislauf-Erkrankungen stellen in der westlichen Welt die Todesursache #1 dar, wobei Atherosklerose die häufigste Ursache ist. Obwohl Atherosklerose mittlerweile als chronisch entzündliche Erkrankung weitgehend anerkannt ist, zielen die derzeitigen Therapieoptionen ausschließlich auf eine Senkung der Blutfette und nicht auf eine Verbesserung der entzündli-chen Komponente hin. In den letzten Jahren hat sich die Bedeutung von intrazellulären me-tabolischen Signalwegen als wesentliche Regulatoren der Funktion von Immunzellen verfes-tigt, wodurch sich vielversprechende Zielstrukturen für die Entwicklung neuer anti-entzündlicher Therapieoptionen zur Behandlung der Atherosklerose eröffnen. Während die-ser entzündlichen Prozesse nutzen Immunzellen verschiedene Stoffwechselwege, um dem erhöhten zellulären Bedarf, der durch das entzündliche Millieu gefordert ist, nachzukommen. Einer dieser Stoffwechselwege ist der Aminosäure-Metabolismus, bei dem insbesondere die Aminosäuren Arginin (Arg), Glutamin und Tryptophan als wesentlicher Energieträger dienen. Jahrzehntelange Arbeiten belegen eindeutig die Bedeutung von Arg für Herzkreislauf-Erkrankungen. Bislang haben sich diese Arbeiten jedoch auf die Endothel-abh. Effekte von Arg konzentriert, wobei der Arg-Stoffwechsel, insbesondere der Arginase 1 (ARG1)-abh. Stoffwechsel, ebenfalls Immunzell-Reaktionen reguliert, unabhängig von der Endothelfunkti-on. Ziel dieses Antrags ist es, die zellspezifische Bedeutung des Endothel- und Immunzell-abh. ARG1-Stoffwechsels in der Atherosklerose aufzuklären. Hierzu werden wir präzise zellspezi-fische Atherosklerose-Modelle, wie Endothel (VE-cadherin) - und Monozyten/Macrophagen (CX3CR1)-spezifische ARG1-KO Mäuse verwenden, um die Bedeutung des Arg/ARG1-Stoffwechsels in der Atherosklerose vollends zu verstehen, um so neue spezifische Thera-pieansätze zu identifizieren. Wir verfolgen die Hypothese, dass der Arg/ARG1-Stoffwechsel während der Atherogenese massiv hoch reguliert wird. Weiter erwarten wir, dass die Endothel-spezifische ARG1-Defizienz protektive Effekte und die Monozyten/Macrophagen-spezifische ARG1-Defizienz pathogene Effekte auf die Entwicklung atherosklerotischer Plaques ausübt.Um diese Hypothesen zu überprüfen, werden die folgenden Punkte adressiert:1. Profilerstellung des Arg-Stoffwechsels in Endothel- und Immunzellen unter basalen Bedin-gungen. Wie verändern sich Gen- und Protein-Expression sowie intrazelluläre Arg-Konzentrationen während der Atherogenese? 2. Untersuchung der zellspezifischen Effekte der ARG1-Defizienz mittels atherosklerotischer Mausmodelle.3. Untersuchung der molekularen Mechanismen der zellspezifischen ARG1-Defizienz in der Atherosklerose, u.a. mittels metabolischer Charakterisierung und Proteomstudien.Gesamtziel des Projektes ist es, spezifisch den Arg/ARG1-Stoffwechsel in Endothel- und Immunzellen zu entschlüsseln, um so neue Ansätze zur zielgerichteten Therapie der Atherosklerose zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen