Rolle von SIRT7 bei der FLT3 ITD-vermittelten Zelldifferenzierung von –transformation

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg P. Müller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450759490

In ca. 25 % aller Patienten, die an Akute Myeloische Leukämien (AML) erkranken, werden Mutationen in dem Onkoprotein FLT3 ITD gefunden. Trotz der Einführung von Midostaurin als FLT3-ITD-Kinaseinhibitor stellen sie eine schwer zu therapierende Gruppe von AML-treibenden Mutationen dar. FLT3 spielt eine wichtige Rolle bei der Zellreifung und Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen. Das detaillierte Verständnis der Zelldifferenzierungs-Signalwege ist die Voraussetzung, um die Pathogenese der hämatologischen Aberranzen bei der Entwicklung von AML zu verstehen. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass es eine Korrelation zwischen der Entwicklung von myeloischen Neoplasmen und der Expression von SIRT7 als Faktor, der die Quieszenz der hämatologischen Stammzellen kontrolliert, gibt.Die Basis des Forschungsprojektes sind unsere vor kurzem in Leukemia veröffentlichten Ergebnisse, welche die Regulation von SIRT7 in myeloischen Erkrankungen beschreiben (Kaiser et al., 2020). Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass SIRT7 ein Schlüsselprotein ist, das die Aberranz der myeloischen Differenzierung reguliert und somit die Änderung der SIRT7 Expression ein relevanter Pathomechanismus in FLT3 ITD-positiven AML-Zellen ist. Die Beobachtung, dass AML-Patienten mit geringer SIRT7-Expression eine signifikant schlechtere Prognose haben, zeigt ihre klinische Relevanz dieses Proteins. SIRT7 wurde vor kurzem als Faktor identifiziert, der die Quieszenz und die Alterung von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) reguliert. Die Erniedrigung des zellulären SIRT7-Niveaus resultierte in die Initiation der Differenzierung von HSC. Das Ziel dieses Vorhabens ist die Entschlüsselung des Mechanismus, wie FLT3-ITD über SIRT7 die Zelldifferenzierung und -transformation in leukämischen Zellen von hämatologischen Stammzellen in vivo kontrolliert. Durch die Verwendung von AML-Patienten-Material, etablierten in vitro FLT3 ITD-Zellsystemen und spezifischen Mausmodellen wollen wir die Rolle von SIRT7 bei der FLT3 ITD-vermittelten Entwicklung von myeloischen Aberranzen und der klonalen Expansion von HSC untersuchen. Nach Etablierung der molekularen Korrelation des FLT3 ITD-SIRT7-Signaltransduktionsweges bei der HSC-Differenzierung und –Transformation, werden wir untersuchen, ob über die Aktivierung von SIRT7 die Quieszenz von HSC beeinflusst werden kann. Damit eröffnen sich neue Wege, um die Entwicklung hämatologischer Aberranzen zu beeinflussen und somit die myeloische Expansion von FLT3-ITD-exprimierenden Zellen in AML-Patienten zu unterdrücken.Ziele i) Untersuchung der Rolle von FLT3-ITD auf die SIRT7-Aktivitätii) Analyse des Mechanismus, wie SIRT7 die FLT3 ITD-vermittelte Transformation und –differenzierung in leukämischen Zellen kontrolliertiii) Analyse der Funktion von SIRT7 bei der FLT3 ITD-vermittelten Transformation und hämatologischen Differenzierung in vivoiv) Beeinflussung der FLT3-ITD-vermittelten Transformation durch die Aktivierung der zellulären Proteinacetylierung

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen