Entwicklung langzeitstabiler Implantate: In vivo- und in vitro- Untersuchungen zu den Wechselwirkungen cochleärer Zellen mit Platinkorrosionsprodukten im Rahmen der Cochlea-Implantat-Stimulation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Durisin; Professor Dr.-Ing. Hans Jürgen Maier; Dr. Kirsten Wissel
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450597484

Intermittierender Anstieg der elektrischen Impedanzen mit Hörverschlechterung bei Cochlea-Implantat (CI)-Trägern stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Die Induktion von Entzündungsprozessen, Ossifikation und Einkapselung der Elektrode durch Bindegewebe stellen mögliche Ursachen für eine Steigerung der Impedanz über den „Normalwert“ von ca. 10 kΩ hinaus dar. In den meisten Fällen sind diese Veränderungen durch Gabe von Kortison und Antibiotika reversibel. Jedoch kann ein spontaner Anstieg der Impedanzen bei einer Reihe von Patienten nicht auf diese Prozesse allein zurückgeführt werden. Untersuchungen explantierter Elektroden zeigen nicht nur korrodierte Platin-Elektrodenkontakte, sondern auch die Präsenz von Platinverbindungen sowie partikuläres Platin (Pt) an der Elektroden-Gewebe-Schnittstelle und im Innenohr. Während die Zytotoxizität ionischen Pt gut dokumentiert ist, hängt das toxische Potential partikulärem Pt nicht nur von der Partikelgröße, Konzentration und vom Zelltyp ab, sondern auch von deren Oxidation durch hydrolytische Enzyme. Vermutlich komplexiert das Oxidationsprodukt der Pt-Partikel mit DNA und löst damit DNA-Strangbrüche aus. Tatsächlich ist über die Langzeitfolgen der Platinkorrosion, die Zusammensetzung der Korrosionsprodukte und deren Interaktionen mit neuralem Gewebe wenig bekannt. Insbesondere besteht noch großer Bedarf zur Aufklärung der molekularen Mechanismen des durch Pt-Korrosionsprodukten induzierten Zelltods, um diese beeinflussen und auf deren Grundlage langzeitstabile Elektroden entwickeln zu können.Aktuelle Studien zeigen, dass die durch Cis-Platin verursachte Ototoxizität nicht nur via Apoptose induziert wird, sondern auch über Nekroptose und Autophagie vermittelt wird. Bisher sind jedoch Pt-Korrosionsprodukte nicht als Induktoren für nekrotischen oder autophagischen Zelltod identifiziert. In dem beantragten Vorhaben stehen daher detaillierte in vitro-Analysen der Signalwege zum Zelltod durch Pt-Korrosionsprodukte im Fokus. Hierzu werden in vitro-Zellkulturmodelle einer Primärkultur der Spiralganglienzellen postnataler Ratten, einer immortalisierten Zelllinie des Corti-Organs der Maus (HEI-OC1) sowie eine organtypische Corti-Organ-Kultur der postnatalen Ratten herangezogen. Deren zelluläre Reaktionen werden nach Gabe eines Platin-Dissoluts (Pt-Diss), das durch elektrische Stimulation eines Platindrahts hergestellt wird, sowie Pt-NP (3 nm)-Suspension in unterschiedlichen Konzentrationen charakterisiert und quantifiziert. Das Ausmaß der durch Platin induzierten Zytotoxizität erlaubt eine Abschätzung der für den jeweiligen Zelltyp halbletalen Konzentration und bildet damit die Basis für Untersuchungen der molekularen Mechanismen der Pt-Toxizität. Deren Resultate erlauben die Prüfung potentieller Inhibitoren der Schaltstellen der Apoptose/Nekroptose/Autophagozytose bzw. Induktoren zur Regeneration geschädigter Gewebe. Die Daten aus in vitro-Experimenten werden im Tiermodell der Ratte evaluiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Gudrun Brandes