Lichtaktivierbare eisenbasierte Nanosysteme - neue Phänomene und deren Potential für die Therapie und Diagnostik von Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Mika Lindén; Dr. Rainer Wittig
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Computergestütztes Werkstoffdesign und Simulation von Werkstoffverhalten von atomistischer bis mikroskopischer Skala ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449772310

Sensitive Diagnostik und effiziente Therapie sind insbesondere für Tumoren mit hoher Inzidenz und geringer Überlebensrate wie beispielsweise dem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC) mit einer Fünfjahres-Überlebensrate < 5% dringend erforderlich.Zuletzt konnten immunsensibilisierende Effekte von Eisenoxid- Nanopartikeln (IONP, Ferumoxytol), sowie neue photophysikalische Phänomene von Photosensibilisator (PS)-beschichteten IONP beobachtet werden. Unsere Vorarbeiten zeigten ein ungewöhnlichstarkes Funkenbildungs-Phänomen von Zink-Phthalocyaninbeschichteten IONP nach Bestrahlung mit rotemLaserlicht, das zu unmittelbarer Zellnekrose führte und dadurch eine Verstärkung des therapeutischen Effekts in vivo bewirken könnte. Neben der direktenAbtötung der Tumorzellen könnte der Funkenbildungseffekt auch zu einer (Wieder-)Herstellung der Tumor-"Immunosurveillance" führen, welche eine gegen Metastasen gerichtete Therapie mittels Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterstützen könnte. Im Projekt möchten wir diese neuen Phänomene für die Präzisionsmedizin des CRPC nutzen. Das deutsche Forschungsteam, bestehend aus Mitarbeitern der AG Biologie des ILM und des Instituts für Anorganische Chemie II der Universität Ulm, wird Silikat-ummantelte PS-beschichtete IONP (Fe3O4/Fe2O3-Komplexe unterschiedlicher Größe, Form und Zusammensetzung) herstellen und charakterisieren. Im Projektverlauf werden diese mit weiteren Liganden spezifisch für das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) auf der Oberfläche von Tumorzellen, sowie für den Mannoserezeptor (MRC-1) auf der Oberfläche von M2-polarisierten Makrophagen funktionalisiert. In iterativer Zusammenarbeit werden IONP hinsichtlich des passiven und aktiven „targeting“ der Tumoren, sowie ihrer photodynamischen Effizienz optimiert. Hierfür werden Zellmodelle verwendet, welche eine induzierbare Expression von PSMA auf CRPC-Zellen, sowie die Polarisation von Makrophagen in vitro gewährleisten. Es ist zu erwarten, dass die für CRPC-Zellen und Makrophagen optimierten IONP jeweils unterschiedliche Charakteristika aufweisen. Im Anschluss an die in vitro Tests soll das Zellmodell für Kurzzeitstudien zur Wirkung einzelner IONP oder IONP-Mischungen in vivo auf die Chorioallantoismembran des fertilisierten Hühnereis (Tierversuchsersatzmodell CAM) transplantiert werden. Parallel dazu führt das russische Forschungsteam photophysikalische Untersuchungen zum Funkenbildungs-Phänomen sowie theoretische Modellierungen mit der Zielsetzung einer optimierten Fluoreszenzdiagnostik des CRPC durch. Ebenso wird dort ein immunkompetentes Mausmodell des PSMA-positiven Prostatakrebs etabliert, welches nachfolgend für die Evaluierung der funktionalisierten, PS-beschichteten IONP verwendet wird. Neben der Abtötung des Primärtumors sollen hier photodynamische Effekte auf die Tumor-"Immunosurveillance" sowie Synergien mit der Inhibition von Immun-Checkpoints zur Verbesserung der antimetastatischen Therapie untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research, bis 3/2022
• Kooperationspartnerin: Anastasia Ryabova, Ph.D., bis 3/2022