Strukturelle und funktionelle Untersuchungen neuartiger bakterieller Lysin-Deacetylasen und ihre Rolle in bakterieller Physiologie und während bakterieller Infektionen.

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Lammers
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449703098

Lysinacetylierung ist eine post-translationale Modifikation, die sehr eng mit dem zellulären Metabolismus gekoppelt ist. Eine Fehlsteuerung im Lysinacetylierungs-Modifikationssystem führt zur entwicklung schwerwiegender Erkrankungen, wie z.B. Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und metabolische Erkrankungen. Lysine-acetylatransferasen katalysieren die Übertragung der acetylgruppe vom acetyl-CoA zur Lysinseitenkette, und Deacetlyasen entfernen es. Deacetlyasen können in die NAD+-abhängigen Sirtuine und in die Zn2+-abhängigen klassischen Deacetylasen (KDACs) eingeteilt werden. Bis heute hat sich die meiste Forschung mit dem einzigen Sirtuin in Prokaryoten beschäftigt. Wir haben einen bionformatischen Ansatz angewendet und konnten damit tausende neuer klassischer Deacetylasen in Prokaryoten identifizieren. Viele diser Enzyme sind in pathogenen Gram-positiven und Gram-negativen Bakterienarten, wie Legionella pneumophilae, Vibrio cholerae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus codiert. Von der KDAC aus K. pneumoniae, einem gefährlichen humanem Pathogen, konnten wir Kristallstrukturen in der Apo-Form und von Komplexen mit Inhibitoren lösen. In diesem Forschungsprojekt werden wir synthetisch-biologische ansätze kombinieren mit strukturbiologischen und mikrobiologischen Ansätzen sowie Massenspektrometrie, um zu verstehhen wie die ausgewählten neuartigen prokaryotischen KDACs die bakterielle Physiologie und Pathophysiologie beeinflussen. Post-translationale Lysinacetylierung ist eine Möglichkeit, metabolische Veränderungen der Umwelt zu detektieren und diese Veränderungen dann auf veränderte Proteinfunktionen zu übersetzen, um zelluläre Prozesse zu regulieren. Insbesondere pathogene Bakterien müssen sehr schnell auf sich verändernde Umweltbedingungen reagieren, und sich schnell an diese Veränderungen anpassen. In diesen Prozessen könnte Lysinacetylierung eine wichtige Rolle spielen. Die Ergebnisse, die mit diesem Projekt erhalten werden, werden nicht nur dabei helfen, die Rolle klassischer Deacetylasen in der bakteriellen Physilogie aufzuklären. Sie werden zudem dazu beitragen, das Potential für neue therapeutische Ansätze durch das Ansteuern post-translationaler Lysinacetylierung zur Behandlung schwerwiegender bakterieller Infektionen aufzukären. Dieses Forschungstehma ist im Moment äußerst wichtig, wenn die enorme Verbreitung multiresistenter Keime in der Umwelt betrachtet wird, die zu schwerwiegenden Problemen in Krankenhäusern führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen