Die Rolle des neu verknüpften Cystein-Stoffwechsels bei der Alterung und Regeneration der Gefäße.

• Antragstellerin: Professorin Sofia Iris Bibli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449115771

Das fortgeschrittene Alter ist der dominante, nicht beeinflussbare Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, die zu den altersbedingten Veränderungen des vaskulären Phänotyps beitragen, aber die meisten Daten dazu wurden aus einer Kombination von Zellkulturstudien (unter Verwendung mehrfach passagierter Zellen) und Studien an Nagetieren abgeleitet. Es besteht ein echter Mangel an Informationen über das gealterte menschliche Endothel - vor allem aufgrund des knappen Zugangs zu nativen menschlichen Endothelzellen aus gut phänotypisierten Kollektiven. Wir verfügen über vorläufige Daten von nativen Mesenterialarterien-Endothelzellen von jungen und älteren Menschen, die den Cysteinkatabolismus als den am stärksten gestörten Signalweg in gealterten menschlichen Endothelzellen identifizieren. Dies ist von hoher Relevanz, da der Metabolismus von Cystein zu H2S zu einer posttranslationalen Modifikation oder S-Sulfhydratisierung von Proteinen führt, die an der Mechanosensorik und dem Redox-Gleichgewicht beteiligt sind, als auch von Proteinen, die zu den anti-atherogenen Eigenschaften des Endothels beitragen. Wir haben auch Hinweise darauf, dass H2S-unabhängige Effekte der veränderten Cysteinolyse zu metabolischen und epigenetischen Mechanismen beitragen, die die Regenerationsfähigkeit des Endothels sowie den endothelial-mesenchymalen Übergang und die Alterung bestimmen. Die in diesem Antrag skizzierten Arbeiten befassen sich mit der Hypothese, dass die durch das Enzym Cystathionin-Lyase angetriebene Cysteinolyse das Schicksal der Endothelzellen bestimmt, indem sie (i) die Funktion der Endothelzellen durch Protein-S-Sulfhydratisierung und tRNA-Thiolation modifiziert, (ii) die endotheliale Bioenergetik erhält, (iii) die endotheliale Proteinsynthese aufrechterhält und (iv) die (Hetero)chromatin-Dynamik beeinflusst. Um den Einfluss des Cystein-Katabolismus auf die Heterogenität, Plastizität und Funktion der Endothelzellen während des Alterns und bei Gefäßverletzungen zu untersuchen, haben wir eine multidisziplinäre Studie mit in vitro-, in vivo- und Humanstudien in Verbindung mit Omic-Ansätzen auf Einzelzellebene konzipiert. Das Gesamtziel ist die Untersuchung des Einflusses von Cystein-abgeleiteten Kohlenstoff- und Schwefel-Zwischenprodukten auf Stoffwechselwege, proteomische Veränderungen und Chromatin-Homöostase, um festzustellen, ob Kausalzusammenhang zwischen Cystein-Stoffwechsel und Alterung besteht. Dabei wollen wir neue medikamentöse Ansätze zur Verbesserung der Regenerationsfähigkeit des gealterten Endothels identifizieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen