Die Rolle des Eisensensors Tfr2 in Ossifikationsprozessen

• Antragstellerin: Dr. Ulrike Baschant
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031

Heterotope Ossifikationen (HO) sind Verknöcherungen in Weichteilgeweben wie zum Beispiel im Muskel. HO treten häufig als Komplikationen nach Hüftgelenkersatzoperationen auf. HO sind außerdem charakteristisch für die seltene genetische Erkrankung Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). HO entsteht nach einer anfänglichen Entzündungsphase durch endochondrale Ossifikation. Mechanistisch spielt der Knochenmorphogenetische Protein (BMP)-Signalweg in der Pathogenese von HO eine zentrale Rolle. Der BMP-Signalweg ist auch für die Eisenhomöostase essentiell. Der Eisenhaushalt ist eng kontrolliert und der Transferrinrezeptor 2 (Tfr2) spielt in diesem Prozess eine wichtige Rolle. Wir haben kürzlich entdeckt, dass Tfr2 nicht nur die Eisenhomöostase steuert, sondern auch die Knochenformation über den BMP-p38-MAPK-Signalweg reguliert. Zudem haben wir entdeckt, dass die extrazelluläre Domäne des Tfr2 (Tfr2-ECD) BMP-Liganden binden kann und als BMP-Liganden-Fänger HO deutlich vermindern kann. Unsere Hypothese ist deshalb, dass Tfr2 eine entscheidende Rolle in der HO spielt. Ziel unseres Projektes ist es, die Rolle von Tfr2 in den verschiedenen Phasen der HO – Entzündung, Chondrogenese und Ossifikation – in WT und Tfr2-/--Mäusen genauer zu untersuchen. Weiterhin planen wir die Rolle von Eisen und anderen Eisenregulatoren in der HO zu bestimmen. Die Expression von Tfr2 und anderen Eisenregulatoren wollen wir auch in HO-Gewebe von Patienten nach Hüftgelenkersatzoperationen validieren. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu identifizieren werden wir Mäuse mit Tfr2-Defizienz in verschiedenen Zellpopulationen (Immunzellen, Endothelzellen, Knochenzellen) in HO untersuchen. Darüber hinaus werden wir die BMP-Bindungsstellen innerhalb der Tfr2-ECD genau bestimmen und analysieren ob die kürzeren Tfr2-ECD-Fragmente noch fähig sind, BMP-2 zu binden und BMP-2-induzierte HO in vivo zu hemmen. Das Projekt wird neue Erkenntnisse zum Einfluss von Eisenregulatoren auf die HO liefern und könnte zu neuen therapeutischen Strategien zur Behandlung von HO und FOP führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5146: Rolle des Eisenstoffwechsels in der osteohepatischen Achse - FerrOs
• Mitverantwortlich(e): Privatdozentin Dr. Vera Hintze