Aufrechterhaltung von Aktivitäts-Set-Points im Hippocampus: Von der Langzeitdynamik exzitatorischer und inhibitorischer Synapsen zur funktionellen Stabilität von CA1-Schaltkreisen.

• Antragsteller: Dr. Alessio Attardo
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448865644

Wie neuronale Schaltkreise in einer sich ständig verändernden Umgebung das Gleichgewicht zwischen Stabilität und Plastizität halten, bleibt eine fundamentale Frage in den Neurowissenschaften. Empirische und theoretische Studien legen nahe, dass homöostatische Kontrollsysteme die neuronale Aktivität an einem bestimmten Punkt stabilisieren. Im Hippocampus sind der hohe synaptische Umsatz und die neuronale Plastizität zusammen mit der ständigen Generierung neuer Neuronen eine Herausforderung für homöostatische Systeme. Hier schlagen wir vor, die Beziehung zwischen struktureller und funktioneller Plastizität von hippocampalen Synapsen und der Stabilität der Feuerungsrate der Neuronen in Hippokampus-Schaltkreisen in vivo zu untersuchen, indem wir drei offene Schlüsselfragen behandeln. Erstens, ist der hoher Turnover von Synapsen Teil eines homöostatischen Systems, welches notwendig ist, um neuronale Aktivität zu stabilisieren? Zweitens: Ist die Invarianz der Populationsaktivität eine Funktion der Fähigkeit einzelner Neuronen, stabile Feuerungsraten aufrechtzuerhalten, oder ist sie eher eine neu entstandene Eigenschaft eines Netzwerks von intrinsisch instabilen Neuronen? Drittens, wie beeinflussen molekulare homöostatische Mechanismen, welche die neuronale Aktivität stabilisieren, die synaptische Plastizität des Hippocampus?Um diese Fragen zu beantworten, werden wir mittels chronischer optischer Bildgebung die exzitatorische und inhibitorische Synapsendynamik und neuronale Aktivität auf der Ebene einzelner Neuronen und neuronaler Populationen im hippokampalen CA1-Bereich lebender Mäuse über längere Zeiträume verfolgen. Wir werden dann den Zusammenhang zwischen synaptischer Plastizität, Homöostase und adaptiven Mechanismen untersuchen, indem wir chemogenetische und elektrische Ansätze zur Induktion chronischer Hyperaktivität im CA3-Bereich einsetzen. Schließlich werden wir die kausale Beziehung zwischen Synapsenverlust und Renormierung der Aktivität bei temporärer Hyperaktivierung untersuchen, indem wir den synaptischen Verlust durch knock down des AMPK-Signalwegs reduzieren und die Auswirkungen dieser Manipulation auf die Feuerung der Homöostase in CA1 testen.Da aberrante Netzwerkaktivität und gestörte synaptische Plastizität ein Merkmal zahlreicher Hirnstörungen, einschließlich Temporallappenepilepsie und Alzheimer, darstellen, wird unsere Studie neue konzeptionelle Einsichten in die Pathogenese dieser Störungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Dr. Inna Slutsky