HSD17B13 und MARC1 - Entschlüsselung der genetischen Protektion vor nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carolin Victoria Schneider
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448210878

Die Pandemie der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) hat alarmierende Ausmaße erreicht. Dennoch ist es bis heute weitestgehend unverstanden, welche Faktoren die NAFLD-Progression antreiben. In den letzten 10 Jahren haben genomweite Assoziationsstudien mehrere Nukleotidpolymorphismen (SNPs) im Zusammenhang mit einem erhöhten NAFLD-Risiko (z. B. PNPLA3 oder TM6SF2) aufgedeckt. Im letzten Jahr wurde festgestellt, dass eine Spleißvariante von HSD17B13 (rs72613567:TA), gegen die Entwicklung und Progression von NAFLD schützt. Über die Funktion von HSD17B13 und den Mechanismus, mit dem der Funktionsverlust vor NAFLD-Entwicklung und -Progression schützt, ist bisher wenig bekannt.Kürzlich wurde eine weitere Funktionsverlustvariante (MARC1 p.A165T), die vor NAFLD-Progression schützt, entdeckt. MARC1 kodiert ein Enzym, das an metabolischen Prozessen in der Leber beteiligt zu sein scheint. Die genaue Funktion des von MARC1 kodierten Proteins ist unbekannt und auch der Mechanismus, mit dem MARC1 p.A165T vor Leberschäden schützen kann, bleibt bisher unklar.Weder MARC1 p.A165T noch HSD17B13 rs72613567:TA sind mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden (im Gegensatz zu PNPLA3 oder TM6SF2) und scheinen daher spezifisch für die Leberbiologie zu sein. Da die Funktionsverlustvarianten (pLoF) der beiden SNPs vor NAFLD schützen, könnte die Inhibition der kodierten Proteinen als vielversprechendes Ziel für zukünftige NAFLD Therapien verwendet werden.Mit der einzigartigen Möglichkeit der Penn-Medicine-Biobank werden wir eine prospektive Studie durchführen, um den Phänotyp von Patienten mit schützenden HSD17B13 oder MARC1 pLoF Varianten aufzuklären und Einblicke in die molekularen Mechanismen zu gewinnen. Wir werden die detaillierten Phänotypen von Personen mit HSD17B13 oder MARC1 pLoF Varianten charakterisieren, indem wir einen Recall-by-Genotype-Ansatz verwenden und eine ausführliche Charakterisierung des Leberphänotyps der Probanden durchführen. Weitere Erkenntnisse über die Mechanismen des Schutzes gegen NAFLD werden wir durch die Analyse des Metaboloms bei diesen Patienten erhalten, welches potenzielle Targets und Biomarker aufzeigen kann. Wir werden iPS-Zellen von Patienten mit HSD17B13- oder MARC1-pLoF Varianten isolieren, sie in Hepatozyten-ähnliche Zellen (HCLs) differenzieren und ihre enzymatische Aktivität und metabolische Funktion phänotypisieren, um potenzielle Pathways zu identifizieren. In einem letzten Schritt werden wir Serumproben von NAFLD-Patienten und Kontrollen verwenden, um Metaboliten in diesen zielfähigen Pathways als potenzielle NAFLD-Biomarker zu identifizieren.Durch die Kombination von Ergebnissen der Metabolomik mit detaillierten klinischen Daten wird dieses Projekt ein neues Licht auf die Pathophysiologie der NAFLD Entwicklung und Progression werfen und potentielle Pathways und Biomarker aufdecken, die zur Entwicklung zukünftiger Therapien gegen NAFLD führen können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Daniel J Rader