Zelluläre und molekulare Mechanismen der antinukleären Autoimmunantwort bei der ANA+ Juvenilen Idiopathischen Arthritis

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Henner Morbach
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446925698

Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste Autoimmunerkrankung im Kindes- und Jugendalter. Ein Großteil der Patienten ist klinisch durch eine chronische Inflammation von Gelenken und teilweise auch der Augen sowie serologisch durch das Vorkommen Antinukleärer Antikörper (ANAs) charakterisiert. Bei etwa 30% der Patienten kommt es momentan noch zu einer bleibenden Funktionseinschränkung und mehr als die Hälfte der Patienten benötigt eine medikamentöse Therapie über das Kindes- und Jugendalter hinaus. Die aktuellen Therapieoptionen sind somit bisher zum Teil unbefriedigend, was unter anderem durch ein unzureichendes Verständnis der Ätiopathogenese bedingt sein kann.Während die spezifischen Zielantigene der Autoimmunreaktion bei vielen Autoimmunerkrankungen aufgeklärt wurden und sich hieraus ein detailliertes pathophysiologisches Verständnis der jeweiligen Erkrankungen ergab, sind diese elementaren Fragen bei der JIA bislang nicht beantwortet. Ziel des Vorhabens ist es daher, die Zielantigene der Autoimmunreaktion bei der ANA+ JIA zu identifizieren und die Entstehungsmechanismen und Funktion der daran beteiligten Zellpopulationen aufzuklären.In Vorarbeiten konnte 1. in vivo eine korrelative Verbindung zwischen PD-1++CXCR5- peripheren T-Helfer (TPH) Zellen und sogenannten CD21lo/- Zellen im Gelenk ANA+ JIA Patienten sowie 2. in vitro eine funktionelle Verbindung zwischen beiden Zellpopulationen nachgewiesen werden. Ausgehend von diesen Vorarbeiten vermuten wir, dass es sich bei den beiden Zellpopulationen um das zelluläre Korrelat der Autoimmunreaktion bei der „ANA+ JIA“ handelt. Ziel des hier vorgelegten Projektes ist es, mittels modernster molekularbiologischer Methoden (RNA-Sequenzierung, T-Zell Rezeptor Hochdurchsatzsequenzierung, CRISP-Cas9 vermittelte Genomeditierung) die Entstehungs- und Effektormechanismen dieser TPH Zellen sowie deren funktionellen Auswirkungen auf B-Zellen aufzuklären. Zudem sollen a) das Immunglobulin-Repertoire der synovialen CD21lo/- B-Zellen mittels rekombinanter Herstellung monoklonaler Antikörper auf Einzelzelleben hinsichtlich Autoreaktivität untersucht werden und b) die Zielantigene dieser ex vivo stammenden monoklonalen Autoantikörper mittels massenspektrometrischer Analyse identifiziert werden.Die Aufklärung der Entstehung und Funktion synovialer TPH Zellen sowie die Identifizierung der Zielantigene der von diesen T-Zellen vermittelten Autoimmunreaktion wird detaillierte Einsicht in die Pathogenese der „ANA+ JIA“ eröffnen und so möglicher Weise neue Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie definieren. Darüber hinaus lassen sich durch die Bearbeitung des hier vorgelegten Projektes generelle Pathomechanismen von TPH Zell vermittelter B-Zell Aktivierung im Kontext chronischer Inflammation bei Autoimmunerkrankungen aufzeigen, so dass die zu erwartenden Ergebnisse auch auf andere Krankheitsbilder übertragen werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Stephan Hackenberg; Dr. Andreas Schlosser