Der Effekt von intrapankreatischer Gliazell-Depletion auf die Tumorprogression und die Schmerzwahrnehmung im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Ihsan Ekin Demir
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445708649

Die nervale Invasion ist mit der hohen Lokalrezidivrate und dem neuropathischen Schmerzsyndrom der Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) assoziiert. Unsere neuesten Untersuchungen weisen darauf zeigten, dass periphere Gliazellen (Schwannsche Zellen) innerhalb Nerven im PDAC durch die Wirkung von IL-6 und CXCL12 eine sehr frühe Migration zu den PDAC-Vorläufern (PanIN-Läsionen) aufweisen und dadurch die nervale Invasion initiieren. Im vorgelegten Projekt soll erstmalig die Rolle der peripheren aktivierten Glia-/Schwannzellen in der PDAC-Progression mechanistisch eruiert werden. Hierfür werden genetisch veränderten Mausmodelle des PDAC zu der transgenen GFAP-Thymidin-Kinase (GFAP-TK) Mauslinie gekreuzt werden. In diesen Mäusen können die aktivierten, proliferierenden Gliazellen im PDAC durch Applikation des antiviralen Agens Ganciclovir selektiv und spezifisch depletiert werden. Die generierten PDAC-Mäuse nach Gliazelldepletion (KC;GFAP-tk bzw. KPC;GFAP-tk) werden mit PDAC-Mäusen ohne Depletion zunächst in Bezug auf die Progression der PanIN-Läsionen zum Adenokarzinom, auf das Ansprechen auf Chemotherapie und bezüglich Überlebensrate verglichen werden. Im nächsten Schritt wird das Ausmaß der nervalen Invasion, der Nervendichte und –größe, und die Schmerzwahrnehmung in diesen Mäusen mit und ohne Gliazelldepletion verglichen werden. Im abschließenden Schritt wird die peripher- und zentralnervöse Aktivierung des ersten und zweiten nozizeptiven Neurons, sowie die Aktivität der spinalen Mikroglia nach intratumoraler Gliazelldepletion analysiert werden. Die Ergebnisse dieser Studie können die periphere Glia als ein neues potentielles therapeutisches Target im PDAC aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen