Einfluss des TRPV6-Ionenkanals auf Calcium-abhängige Prozesse im weiblichen Fortpflanzungstrakt und der fetalen Eihaut

• Antragstellerinnen: Dr.-Ing. Claudia Fecher-Trost; Dr. Petra Weißgerber
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445684568

Die beiden nahe verwandten Vertreter der TRPV-Familie - TRPV6 und TRPV5 - leiten selektiv Calcium-Ionen und werden durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration inaktiviert. Das Trpv6-Gen wird hauptsächlich in Plazenta, exokrinen Drüsen und Nebenhodenepithelien exprimiert. Im Lumen des Nebenhodens ist TRPV6 essentiell für die Ca2+-Homöostase während der Spermienreifung; männliche Mäuse ohne funktionelle TRPV6-Kanäle zeigen eine stark beeinträchtigte Fertilität (Weissgerber et al., 2011, 2012). In der Plazenta ist TRPV6 wichtig für die Calciumversorgung des Embryos. Anhand genetisch veränderter TRPV6-Mausmodelle konnten wir zeigen, dass das Wachstum und die Knochenentwicklung in Trpv6-defizienten Embryonen in Folge einer reduzierten Calcium Versorgung während der Schwangerschaft signifikant verändert ist (Fecher-Trost et al., 2019). Das Fehlen funktioneller TRPV6-Kanäle bei der Mutter führt sowohl in der Plazenta als auch im Embryo zu einem verringerten Ca2+-Gehalt. In der Plazenta ist TRPV6 in den Trophoblasten des Labyrinths exprimiert, die in direktem Kontakt mit dem mütterlichen Blut stehen. Trpv6-defiziente Trophoblasten nehmen signifikant weniger Calcium auf und vernetzen schlechter. Embryotransfer-Experimente mit Embryonen verschiedener Genotypen, die in WT und Trpv6-defiziente Mütter implantiert wurden, zeigen jedoch, dass sowohl der maternale als auch der fetale Teil der Plazenta zur Embryonalentwicklung und zur Calciumakkumulation in die Knochen beitragen (Fecher-Trost et al., 2019). Zudem spricht die hohe TRPV6-Expression in der maternalen Dezidua, die durch Umwandlung des Endometriums entsteht, sowie in der Eihaut dafür, dass der Phänotyp der Trpv6-defizienten Embryonen nicht ausschließlich auf das Fehlen des TRPV6-Kanals in Trophoblasten zurückzuführen ist, sondern zusätzlich auch von der Funktion des Kanals im Endometrium und/oder der Eihaut abhängt. Auf Basis dieser Befunde stellen wir uns nun die Frage, welcher Zelltyp zusammen mit den Trophoblasten für den beschriebenen TRPV6-Phänotyp verantwortlich ist? Deshalb wollen wir die Expression und Funktion des TRPV6-Kanals i) in der Eihaut sowie ii) im Endometrium bzw. in der Dezidua vor und während der Schwangerschaft charakterisieren bzw. erstmals die Rolle von TRPV6 während der zyklischen Umwandlungsprozesse, die für die Entstehung der Dezidua essentiell sind, untersuchen. Es sollen dabei insbesondere die hormonabhängigen Veränderungen des Endometriums innerhalb des normalen Menstruationszyklus, die physiologische Funktion von TRPV6 bei der Biogenese der Dezidua als Voraussetzung für die Einnistung der Blastozyste sowie die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft in vivo als zentrale Punkte charakterisiert werden. Dabei interessiert uns insbesondere, welchen Einfluss ein Fehlen von TRPV6 auf die weibliche Fruchtbarkeit (Fekundität) hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen