Die Rolle von SETDB1 in der intestinalen Homöostase und Inflammation

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zeissig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445349847

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind eine Gruppe von Erkrankungen mit rezidivierender oder chronisch-aktiver intestinaler Entzündung, deren Suszeptibilität durch genetische Faktoren mitbestimmt wird. Unsere Arbeitsgruppe konnte zur Beschreibung monogener Formen von CED beitragen, in denen der mutationsbedingte Verlust einzelner Gene in monogener Weise zur Entstehung einer CED führt. Monogene CED-Formen haben neue Einblicke in die Pathogenese intestinaler Entzündung ermöglicht und Wege zur individualisierten CED-Therapie aufgezeigt. Auch haben diese Studien zur Implementierung der Sequenzierung in der Diagnostik frühkindlicher Formen von CED geführt. In Vorarbeiten zu diesem Antrag konnten wir in einer Patientin mit schwerem, strikturierendem und fistulierendem Morbus Crohn und Erkrankungsbeginn im Alter von 5 Jahren eine missense-Mutation in SETDB1 nachweisen. SETDB1 kodiert SET Domain Bifurcated Histone Lysine Methyltransferase 1, eine Methyltransferase mit etablierter Funktion in der Histon H3K9-Methylierung und Heterochromatin-Organisation. Im intestinalen Gewebe zeigte SETDB1 eine vorrangige Expression in intestinalen Epithelzellen. Versuche der Deletion und Mutagenese von SETDB1 führten zum Zelltod kultivierter intestinaler Epithelzellen. Wir generierten daher Mäuse mit Tamoxifen-induzierbarer intestinal-epithelialer Deletion von SETDB1. Diese Tiere zeigten nach SETDB1-Deletion Veränderungen in der intestinal-epithelialen Morphologie, wiesen einen Verlust sekretorischer und absorptiver Enterozyten auf, entwickelten eine progrediente Hypoglykämie und verstarben 10 Tage nach SETDB1-Deletion. Diese Daten belegen eine bislang unbekannte, zentrale Rolle von SETDB1 in der intestinalen Homöostase und epithelialen Differenzierung. In den beantragten Arbeiten soll (i) die Rolle von SETDB1 in der intestinal-epithelialen Differenzierung untersucht werden und die metabolischen und inflammatorischen Folgen einer SETDB1-Deletion charakterisiert werden. Darüber hinaus sollen (ii) die molekularen Mediatoren und Signalwege der SETDB1-abhängigen Regulation der epithelialen Differenzierung analysiert werden und (iii) die Rolle von SETDB1 in der intestinalen Homöostase im Menschen und bei CED untersucht werden. Zusammengefasst tragen diese Studien zur Charakterisierung eines neuen und zentralen Signalweges intestinal-epithelialer Differenzierung bei und adressieren die Rolle von SETDB1 in der Pathogenese der CED.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen