Förderung der Antigenausbreitung und Untersuchung der Tumorevolution als Reaktion auf eine neoantigenspezifische Krebsimpfung

• Antragsteller: Dr. Mustafa Diken
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445265349

Das Hauptziel der zweiten Förderperiode besteht darin, die therapeutische Wirksamkeit verschiedener Neoantigen-Behandlungsstrategien in etablierten heterogenen Tumoren zu bewerten, mit besonderem Fokus auf die Antigenausbreitung und die heterogene Tumorentwicklung in vivo. In der ersten Förderperiode haben wir ein murines Tumormodell mit definierter intratumoraler Heterogenität (B2905 6 Mix und 3 Mix) etabliert und immunogene MHC-Klasse-I- und II-beschränkte Neoantigenkandidaten identifiziert, die in einem ersten Proof-of-Concept-Experiment therapeutische Wirksamkeit zeigten. Innerhalb dieser zweiten Förderperiode werden wir i) unser Wissen über verschiedene Neoantigenklassen (Fusionsgene, Selbstantigene und kryptische MHC-Klasse-I-assoziierte Peptide aus nichtkodierenden Sequenzen) erweitern und ii) die therapeutische Wirksamkeit von Neoantigen-Vakzinen in heterogenen Tumoren vor dem Hintergrund der Antigenausbreitung („epitope spreading“) untersuchen. Wir werden die bereits charakterisierten, von Punktmutationen-abgeleiteten Neoantigene, um weitere Neoantigenklassen wie Fusionsgene, Selbstantigene und Antigene resultierend aus nicht-kanonischer, Translation erweitern. Soimt können wir die Veränderunung des gesamten Antigen-Repertoires nach Therapie und neutraler Evolution in heterogenen Tumoren beschreiben. Unser zweites großes Ziel ist die Identifizierung eines therapeutischen Ansatzes, der die Ausbreitung von T Zell Antworten gegen Epitope, die nicht im ursprünglichen Vakzin enthalten waren, fördert („epitope spreading“). Da das spezifische Neoantigen-Repertoire eines Patienten häufig anhand einer Single-Site-Sequenzierung ermittelt wird, werden einige, relevante Neoantigen-Kandidaten möglicherweise nicht für therapeutische Impfstoffe ausgewählt, was ein Risiko für die Selektion von Antigen-negativen Tumorzellen darstellt. Wir werden die Epitopausbreitung nach verschiedenen Impfstrategien in heterogenen Tumoren untersuchen und dabei globale Antigen-spezifische Immunantworten und Reaktionen auf sekundäre, hochgradig heterogene Tumoren verfolgen. Um die Epitpoausbreitung zu erhöhen, werden wir spezifisch die CD4-T-Helferzellachse ausnutzen, indem wir z.B. MHC-Klasse-II-beschränkte Helferimpfstoffe und agonistische anti-CD40L- und anti-CD27-Antikörper zur Auslösung der Antigenausbreitung verwenden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Yardena Samuels, Ph.D.