DEsire - DEP-1 als potentieller Modulator der zerebralen Insulinresistenz und des emotionalen Verhaltens

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Kappert; Professor Dr. André Kleinridders
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445157429

Weltweit sind mehr als 650 Millionen Menschen übergewichtig und 400 Millionen Menschen leiden an Diabetes. Übergewicht und Diabetes sind charakterisiert durch eine Insulinresistenz, ein Zustand, der durch unzureichende Antwort des Körpers auf Insulin gekennzeichnet ist. Eine Insulinresistenz manifestiert sich nicht nur in peripheren Geweben, sondern auch im Gehirn. Daher beeinflussen Diabetes und Insulinresistenz die Kognition und Stimmung. Eine schwerwiegende Stimmungsänderung umfasst die Depression. Übergewichtige Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Depression zu erkranken. Umgekehrt entwickeln depressive Patienten häufiger Diabetes. Der Insulin- und IGF-1-Rezeptor (IR, IGF-1R), beides Rezeptor-Tyrosinkinasen, spielen hierbei eine relevante Rolle durch die Beeinflussung neuronaler Funktionen. So konnten wir zeigen, dass in Mäusen eine IR-Defizienz im Gehirn in Angst- und depressiv-ähnlichem Verhalten resultiert.Die Tyrosinphosphorylierung und somit die Funktion beider Rezeptoren wird durch Protein Tyrosin Phosphatasen (PTPs) reguliert. Eine erhöhte Expression von PTPs ist sowohl in insulinresistenten Mäusen als auch in Mäusen vorhanden, die depressiv-ähnliches Verhalten aufweisen. Wir konnten nachweisen, dass die Reduktion der PTP Density-enhanced Phosphatase-1 (DEP-1) vor einer ernährungsbedingten Insulinresistenz schützt. Unveröffentlichte eigene Daten zeigen zudem, dass eine verminderte Expression von DEP-1 in neuronalen Zellen die Insulin-vermittelte Tyrosinphosphorylierung des IR und IGF-1R verstärkt. Zudem weisen Gehirne adipöser, insulinresistenter Mäuse eine erhöhte Expression von DEP-1 auf. Auch sind diabetische Patienten durch erhöhte DEP-1 Genexpression gekennzeichnet und genetische Variationen des DEP-1 Genlocus assoziieren mit verändertem Schlafrhythmus und Albträumen. Daher verfolgen wir die Hypothese, dass DEP-1 ein bislang nicht identifizierter Modulator der zerebralen Insulinresistenz ist und sowohl den Stoffwechsel als auch die Emotionalität beeinflusst. DEP-1 wird postnatal in dopaminergen und insulinsensitiven Hirnstrukturen deletiert, um zeitabhängig die Funktion von DEP-1 auf den Stoffwechsel und das emotionale Verhalten in schlanken und Hochfettdiät-gefütterten Tieren zu untersuchen. Dafür werden CamKIIα Cre Mäuse mit DEP-1lox/lox Mäusen gezüchtet. Unter Verwendung von N2a dopaminerg-ähnlichen Neuronen wird die Interaktion von IR und IGF-1R mit DEP-1 analysiert, einschließlich des Einflusses von DEP-1 auf die synaptische Plastizität. Mittels proximity ligation assays wird die regionale Hirnverteilung von IR/IGF-1R, DEP-1 und deren Interaktion in vivo beschrieben. Zudem analysieren wir die metabolische Regulation der PTP-Aktivität in verschiedenen Hirnarealen des dopaminergen Systems durch Tyrosin-Dephosphorylierungsassays. Das übergeordnete Ziel besteht in der Charakterisierung von DEP-1 als bislang nicht identifizierten, potenziellen Modulator der zerebralen Insulinresistenz und des emotionalen Verhaltens.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen