Molekulare Entschlüsselung eines dynamischen lnositolpyrophosphat-Signalweges der Genomstabilität kontrolliert

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Dorothea Fiedler; Professorin Dr. Ursula-Nicole Fleig
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Analytische Chemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444048842

Vor zirka 25 Jahren wurden Inositolphosphat-Derivate identifiziert, welche energiereiche di-Phosphatgruppen tragen. Diese Moleküle wurden als Inositol-Pyrophosphate (PP-InsP) bezeichnet und aufgrund ihres hohen Umsatzes in der Zelle als Signalmoleküle klassifiziert. Die Einfachheit des Hefe-Systems war entscheidend dafür verantwortlich, die Enzyme zur Generierung von PP-InsPs zu identifizieren: IP6K und Vip1/PPIP5K repräsentieren zwei Klassen evolutionär hochkonservierter Kinase-Familien, die in allen Eukaryoten vorhanden sind. Zahlreiche Forschungsarbeiten haben eine Vielzahl von biologischen Prozessen definiert welche durch PP-InsPs reguliert werden. Diese reichen von der Organentwicklung bei Säugern über Apoptose, Insulinsekretion und Gewichtskontrolle bis hin zur Jasmonat-vermittelten Reaktion auf eine Verwundung bei Pflanzen. Humanpathogene Pilze benötigen PP-InsPs für ihre Virulenz. Das Mikrotubuli-Zytoskelett und die Morphogenese bei Pilzen werden durch PP-InsPs kontrolliert. Interessanterweise verbessert die Veränderung der intrazellulären PP-InsP Mengen die Genomstabilität in der Hefe. Veränderte PP-InsP Mengen könnten somit eventuell die Frequenz von Aneuploidien, einem wesentlichen Kennzeichen von Krebs, reduzieren. Während die Forschung der letzten Jahre ein faszinierendes, fazettenreiches Bild der Relevanz von PP-InsP Botenstoffen für biologische Prozesse entworfen hat, ist unser Verständnis über die molekularen Mechanismen des PP-InsP Signalprozesse rudimentär. Das Hauptziel dieses Antrags ist es deshalb, beispielhaft einen biologischen Prozess in einem leicht manipulierbaren Modell-Eukaryoten zu studieren, um hier die molekulare Basis der PP-InsP Modulierung zu verstehen. Mit einer Kombination aus chemischen, biochemischen und genetischen Ansätzen werden wir entschlüsseln, wie PP-InsPs die Chromosomen-Kinetochor-Spindel Schnittstelle und damit die Chromosomensegregation kontrollieren. Die Identifikation dieser molekularen Mechanismen kann möglicherweise neue Ansätze für eine erfolgreiche Krebstherapie aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen