Entwicklung radikalchemischer Methoden zur Synthese von Biarylverbindungen, Anwendung in der Wirkstoffherstellung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In den Forschungsarbeiten konnte gezeigt werden, dass die radikalische Arylierung von Phenolen und Phenylethern in der medizinischen Chemie vorteilhaft angewendet werden kann. Beispiele sind die Synthesen neuer BACE-1/2-Inhibitoren, Neurotensin-2-Rezeptorliganden oder US28-Inversagonisten. Alternativ lassen sich die auf diese Weise zugänglichen 2-Hydroxybiaryle auch durch Substitutionsreaktionen mit 2-Hydroxyphenylradikalen an Aromaten herstellen. Für Aniline, die unter den sauren Bedingungen der Phenolarylierung nur schlechte Ausbeuten ergeben hatten, konnte eine Variante der Gomberg-Bachmann-Reaktion entwickelt werden, die über Aryldiazotate anstelle von Aryldiazoanhydriden verläuft. Da sich Aniline in diesen Reaktionen als hervorragende Arylradikalakzeptoren herausstellten, wurden weitere Arylierungsreaktionen untersucht, in denen die benötigten Radikale oxidativ aus Arylhydrazinen generiert wurden. Auch über diese Reaktionen, die abschließend sogar mit Luftsauerstoff als einzigem Oxidationsmittel realisiert werden konnten, sind die gewünschten 2-Aminobiphenyle gut zugänglich. In einer medizisch-chemischen Anwendung der 2-Aminobiphenyle wurden Muscarin-Rezeptorliganden mit herausragenden Bindungseigenschaften gefunden. Unter Verwendung von Arylhydrazinen als Quellen für Arylradikale gelangen zudem die erste Meerwein-artige Carbooxygenierung mit Luftsauerstoff als Sauerstoff-zentriertem Radikalabfänger als auch die erste intermolekulare, Meerwein-artige Carbofluorierung, wodurch das Produktspektrum der Meerwein-Arylierung auf alle Halogene erweitert werden konnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Hydroxy- and aminophenyl radicals from arenediazonium salts. Chem. Eur. J. 2011, 17, 4104-4108
G. Pratsch, C. A. Anger, K. Ritter, M. R. Heinrich
- Radical arylation of tyrosine and its application in the synthesis of a highly selective neurotensin receptor 2 ligand. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 3746-3752
G. Pratsch, J. F. Unfried, J. Einsiedel, M. Plomer, H. Hübner, P. Gmeiner, M. R. Heinrich
- Modern developments in aryl radical chemistry. In: G. Pratsch, M. R. Heinrich, Topics in Current Chemistry, Vol. 320, Eds. A. Gansäuer, M. R. Heinrich, Springer 2012
G. Pratsch, M. R. Heinrich
- Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706
H. Jasch, J. Scheumann, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/jo301980j) - Synthesis and biological evaluation of 3-aryltyramines as fragments binding to BACE-1 and BACE-2. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2189-2194
S. K. Fehler, G. Pratsch, W. Huber, A. Gast, R. Hochstrasser, M. Hennig, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2012.02.070) - The Gomberg–Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates. Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559
G. Pratsch, T. Wallaschkowski, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201200430) - Intermolecular radical carbofluorination of non-activated alkenes. Chem. Eur. J. 2014, 20, 15344-15348
S. Kindt, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201405229) - Manganese(IV)-mediated hydroperoxyarylation of alkenes with arylhydrazines and dioxygen from air. Chem. Eur. J. 2014, 20, 6251-6255
S. Kindt, H. Jasch, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201400064) - Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air. J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320
J. Hofmann, H. Jasch, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/jo500063r) - Synthesis and Biological Evaluation of Biphenyl Amides That Modulate the US28 Receptor. ChemMedChem 2014, 9, 151-168
A. Kralj, E. Kurt, N. Tschammer, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cmdc.201300369) - Synthesis of 7-arylquinolinones from 3-aminobiphenyls through regioselective cyclization of cinnamic amides. Tetrahedron 2014, 70, 8114-8121
S. Hammer, M. R. Heinrich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.tet.2014.08.012)
