Induktion Myeloider Suppresorzellen (MDSCs) durch mykobakterielle Vakzinen

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Lutz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442275424

Die Impfung gegen Tuberkulose (TB) wird derzeit mit Mycobacterium bovis Bacille-Calmette-Guérin (BCG) durchgeführt. Die Schutzeffekte sind jedoch sehr begrenzt. Impfstoffe, die auf dem wichtigsten humanen Pathogen Mycobacterium tuberculosis (Mtb) oder dessen Antigenen basieren, stehen trotz enormer Anstrengungen immer noch nicht zur Verfügung. Die Gründe dafür bleiben weitgehend unbekannt. Da sich Myeloide Suppressorzellen (MDSCs) bei TB-Patienten und in mit Mtb infizierten Mäusen anreichern, ist es möglich, dass auch getötete Mtb-Impfstoffe MDSCs induzieren und dadurch den Impfungserfolg beeinträchtigen. Obwohl Komplettes Freundsches Adjuvans (CFA; enthält hitzegetötete Mtb in Öl) ein wirksames Impfstoffadjuvans ist, wurden auch immunsuppressive Wirkungen berichtet, die noch nicht geklärt sind. Unsere veröffentlichten Daten deuten darauf hin, dass Monozyten in vitro einen Lizenzierungsprozess durchlaufen können, der ihre weitere Umwandlung in Nos2-abhängige monozytäre MDSCs (M-MDSCs) ermöglichte. Unsere kürzlich veröffentlichten Daten zeigen nun, dass die funktionelle Generierung von CD11b+ Ly-6Choch CD115+ iNOS+ M-MDSCs nach Mtb-Impfung in vivo beobachtet werden kann, obwohl deren Differenzierung aus Monozyten unklar ist. Diese M-MDSC infiltrieren die 'bridging channels' der Milz und die weiße Pulpa, wo ihre NO-Produktion zum Absterben Dendritischer Zellen (DCs) führt, jedoch unerwartet nicht von T-Zellen. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass Mtb-Booster-Impfungen M-MDSCs induzieren, die DCs abtöten. Es sind jedoch noch einige offene Fragen zu beantworten, um dieses Phänomen besser zu verstehen, so dass es für klinische Studien zur Mtb-Impfung von Bedeutung sein kann.Die Ziele dieses Projektvorschlags sind: 1) Demonstration der Umwandlung von Monozyten in L-Mono und M-MDSC nach Impfprotokollen mit verschiedenen lebenden und toten mykobakteriellen Stämmen und durch 'fate mapping' in vivo, 2) Demonstration der schädlichen Rolle von Tot- oder Lebend-Impfstoff-induzierten M-MDSCs für eine nachfolgende BCG oder Mtb Infektionen und der Nutzen einer M-MDSC-Abreicherung während der Impfung, 3) Entschlüsselung der Rolle des mTOR-Signalwegs speziell für die M-MDSC-Funktion während der mykobakteriellen Impfung und Infektion. 4) Differenzielle Analysen der M-MDSC-Suppressormechanismen bei der DC-Abtötung und die T-Zell-Suppression oder 'exhaustion' nach mykobakterieller Impfung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen