Rolle der Mikrobiom-abhängigen „Tumor-induzierten Entzündung“ im kolorektalen Karzinom

• Antragstellerin: Dr. Sophia Chikhladze
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442076297

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist weltweit der dritthäufigste Tumor und einer der führenden Gründe für die Krebsmortalität. Im Jahr 2014 sind in Deutschland mehr als 60.000 Neuerkrankungen diagnostiziert und mehr als 24.000 Krebstote registriert worden. Die Mehrzahl der Todesfälle war auf einen metastatischen Progress der Erkrankung zurückzuführen. Die Entzündungsreaktion scheint eine wichtige Rolle für die Prognose eines CRC zu spielen. Dabei korreliert das Vorhandensein von bestimmten Chemokinen, Cytokinen und unterschiedlichen Subgruppen von Myeloidzellen mit einer schlechteren Prognose. Die durch CRC induzierte Entzündungsreaktion wird als "Tumor-induzierte Entzündung" (tumor-elicited inflammation oder TEI) bezeichnet.Die Mechanismen der TEI des CRC, insbesondere beim metastatischen Fortschreiten, sind bisher nicht bekannt. Diesbezüglich wichtige und noch unbeantwortete Fragen sind: 1) Welche tumorspezifischen Signale aktivieren TEI? 2) Was sind molekulare und zelluläre Mechanismen der TEI? 3) Wie fördert TEI die CRC-Invasion und Metastasierung?Der Dickdarm enthält eine Vielzahl von Mikroorganismen, deren Stoffwechselprodukte an der Induktion der TEI beteiligt sein könnten. Das Ziel ist es daher zu untersuchen, inwieweit das Mikrobiom die CRC-Progression beeinflussen bzw. kontrollieren kann. Hierfür sollen Parameter für tumoradhärente Bakterien und für die an der TEI beteiligte Zelltypen festgelegt werden. Wir möchten erforschen, welche Auswirkung einzelne Mikroorganismen auf die Entzündungsreaktion haben und wie diese das Krebswachstum und die Metastasierung beeinflussen. Hierfür soll ein Mausmodell verwendet werden, welches die Unterschiede der Mikrobiom-abhängigen intratumoralen Immunantwort in Mäusen mit CRC vergleicht. Weiterhin werden wir weitere tumorassoziierte Bakterien im menschlichen CRC identifizieren und deren Relevanz für die Tumorprogression untersuchen. Wir werden das Gesamtüberleben mit den oben genannten Parametern korrelieren und evaluieren, ob das Mikrobiom möglicherweise eine Rolle bei der Resistenzentwicklung gegen eine onkologische Therapie spielen könnte. Wir erwarten, dass Patienten mit einer höheren Anzahl von bestimmten der Tumorschleimhaut adhärenten Bakterien und einer damit verbundenen erhöhten Expression von TEI-Entzündungsgenen ein früheres Rezidiv nach Chemotherapie aufweisen. Zudem vermuten wir, dass Tumore mit erhöhter Proliferation und einer tumorfordernden Umgebung mit einer erhöhten Anzahl von myeloischen Zellen und einem Mangel zytotoxischer T-Zellen einhergehen. Diese Arbeit wird die Erstellung eines Prognosescores für Rezidive von Fernmetastasen und Therapieresistenzen ermöglichen, basierend auf Mikrobiom und TEI-Reaktionen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Person: Sergei Grivennikov, Ph.D.