Untersuchung der Rolle von Gpr183 für die Entwicklung und Funktion von murinen lungenresidenten Dendritischen Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Schlitzer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440241727

Dendritische Zellen sind der wichtigste Antigen-präsentierende Zelltyp in Maus und Mensch und stellen ein wesentliches Bindeglied zwischen dem adaptiven und angeborenen Immunsystem dar. Diese regulatorische Funktion ist entscheidend für die Etablierung einer effizienten und rechtzeitigen adaptiven T- und B-Zell getriebenen Immunantwort. Dendritische Zellen entwickeln sich aus hämatopoetischen Vorläufernzellen im Knochenmark und sind in allen lymphoiden und nicht-lymphoiden Organen von Mäusen und Menschen zu finden. Dendritische Zellen können durch transkriptomische, phänotypische und funktionelle Merkmale in zwei Subtypen unterteilt werden, conventionelle DC1 (cDC1) und conventionelle DC2 (cDC2). Die Entwicklung von cDC1 und 2 leitet sich auf der Ebene der Vorläufer des Knochenmarks ab, wo spezialisierte Vorläufer für cDC1 und 2 entstehen, pre-cDC1 und pre-cDC2. Sowohl pre-cDC1 als auch 2 exprimieren bereits ihr Subset-spezifisches Transkriptomprofil, durchlaufen in ihrem Zielgewebe jedoch gewebespezifische Anpassungsprozesse, um gewebespezifische Funktionalitäten zu erlangen, wie z.B. die Induktion von regulatorischen T-Zellen durch cDC1 im Darm oder das Priming von mukosalen Th17-Antworten durch cDC2. Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 183 (Gpr183) wird auf einer Vielzahl von Immunzellen exprimiert, jedoch insbesondere auf B- und dendritischen Zellen. In der Milz wirkt Gpr183 wie ein chemotaktisches Signal, das cDC2s zu ihrer korrekten Positionierung innerhalb der Mikroanatomie der Milz führt und die volle funktionelle Reifung und das Überleben der cDC2s ermöglicht. Wie solche Vorgänge jedoch in nicht lymphoide Organen wie der Lunge reguliert sind bleibt jedoch weitgehend unklar. Daher zielt dieser Einzelantrag darauf ab, die Rolle von Gpr183 für die gewebsspezifische Lokalisierung und funktionelle Spezialisierung von cDCs in der Lunge zu untersuchen, um zu verstehen, wie sich lungenresidente cDCs an das lungenspezifische Gewebsumfeld anpassen, um ihre gewebespezifische Funktionalität zu erlangen. Um dies zu erreichen, werden wir modernste zelltypspezifische in vivo Knockout-Systeme für dendritische Zellen anwenden. Weiterhin werden wir das Gpr183 getriebene Migrationsverhalten von cDCs in vivo und in vitro untersuchen sowie das Transkriptom, die Entwicklung von lungenresidenten cDCs und deren Funktion in Bezug auf Gpr183 untersuchen, um deren gewebsspezifische Nische und Rolle während Gesundheit und Hausstaubmilben induziertem Asthma besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen