Entschlüsselung der physiologischen Rolle von Spastin für die Regulation des "store operated calcium entry (SOCE) und der pathologischen Konsequenzen in iPSC-abgeleiteten SPG4-Neuronen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Beate Winner
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439144457

Hereditäre spastische Paraplegien sind eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von monogenen Motoneuronerkrankungen. Die Gemeinsamkeit ist die Degeneration des Kortikospinaltrakts. Dies führt zur spastischen Paraparese. Mutationen in SPG4, auch SPAST genannt, sind die häufigste Ursache für HSP und treten in bis zu 40% aller autosomal dominanten HSP Patienten auf. Spastin ist ein Mikrotubuli-schneidendes Protein und diese Funktion wurde intensiv untersucht. Die Interaktion von Spastin mit dem endoplasmatischen Retikulum (ER) ist jedoch nicht genau verstanden. Spastin ist auch innerhalb des ER lokalisiert. Es ist nur wenig darüber bekannt, wie Spastin-assoziierte Veränderungen der ER-Struktur ihre Funktion beeinflussen können.Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten auf eine direkte Wirkung von Spastin auf „store operated calcium entry“ (SOCE) hin. Daher gehen von einer direkten Wechselwirkung von Spastin mit dem ER aus, wodurch die ER-Funktion und die zelluläre Ca2 + -Homöostase moduliert werden. Es ist unser Ziel, die Auswirkungen der pathogenen SOCE-Aktivität in einem humanen neuronalen Modell von HSP zu bestimmen. Um diese Hypothesen zu untersuchen, schlagen wir vor, die molekulare Funktion von Spastin im SOCE zu entschlüsseln. Wir werden die dosisabhängigen Wirkungen von Spastin auf die zelluläre Calciumhomöostase untersuchen. Im nächsten Schritt werden wir Spastin-abhängige SOCE-Effekte auf die HSP-Pathologie untersuchen. Da es schwierig ist, menschliche kortikale Neuronen in intakten Gehirnen zu untersuchen, wird die iPSC-Technologie verwendet, um SPG4-abhängige SOCE-Effekte auf die HSP-Pathologie in Neuronen zu generieren und zu untersuchen. In SPG4 Patientenneuronen und isogenen Kontrollen werden wir die morphologischen, elektrophysiologischen und transkriptionellen Auswirkungen einer Veränderung des Calciumstoffwechsels bei SPG4 untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Michael J.M. Fischer