Definition der Rolle von CD8+ regulatorischen T Zellen in der Graft-versus-Host Erkrankung nach allogener Stammzelltransplantation.

• Antragsteller: Dr. Tobias Holderried
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438201081

Tumorimmunität durch das adaptive Immunsystem in soliden und hämatologischen Neoplasien ist für die Erforschung von kurativen Therapieansätzen in der Onkologie von zentraler Bedeutung. Therapeutische Ansätze zur Aktivierung und Steigerung der Anti-Tumor-Immunität konnten in den letzten Jahren enorme Erfolge erzielen. Immunsuppressive Faktoren schränken jedoch häufig die positiven Effekte immuntherapeutischer Verfahren ein. Neben humoralen Faktoren konnte eine wichtige Rolle der zellvermittelten Immunregulation bei malignen Erkrankungen demonstriert werden. Im Gegensatz dazu zeigen sich regulierende Mechanismen vorteilhaft gegenüber der Entwicklung einer Graft-versus-Host Erkrankung nach allogener Stammzelltransplantation. Eine Vielzahl der derzeitigen Studien untersuchen dabei hauptsächlich die Rolle CD4+CD25+FoxP3+ regulatorischer T-Zellen (CD4+ Treg), aber auch weitere Zellpopulationen mit regulatorischer Aktivität wie myeloide Suppressorzellen (MDSC) oder Untergruppen von B-Zellen und natürlichen Killerzellen.Darüber hinaus konnte in den letzten Jahren innerhalb der CD8+ T Zellen eine Zellpopulation identifiziert werden, die ebenfalls die Immunantworten modulieren kann. In Mäusen macht diese regulatorische Zellpopulation ca. 5% der CD8+ T Zellen aus und ist durch die Expression der Oberflächenmoleküle CD44, CD122 und Ly49 sowie des Transkriptionsfaktors Helios gekennzeichnet. Neben einem Einfluss der CD8+ regulatorischen T Zellen (CD8+ Treg) auf die Autoimmunität konnten wir auch eine gesteigerte antivirale Immunität und verbesserte Tumorkontrolle in Abwesenheit der CD8+ Treg Aktivität feststellen. Weitere vorläufige Erkenntnisse deuten darüberhinaus daraufhin, dass CD8+ Treg auch bei der Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation eine bedeutende Rolle spielen.Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen folgende Punkte untersucht werden: 1) Validierung der regulierenden Mechanismen muriner CD8+ Treg bei der Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) und 2) Analyse des Einflusses der CD8+ Treg auf die Immunantwort bei Patienten mit GvHD nach allogener Stammzelltransplantation. Die Untersuchung des Einflusses von CD8+ Treg auf die Entstehung und Aufrechterhaltung von GvHD in vivo soll an etablierten GvHD-Mausmodellen erfolgen. Darüberhinaus soll der Einfluss humaner CD8+ Treg bei der Entstehung und dem Verlauf einer GvHD bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation untersucht werden.Die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens gewonnenen Erkenntnisse werden die Grundlage dafür bieten, die immunmodulatorischen Funktionen von CD8+ Treg bei Patienten mit GvHD zu verstehen und könnten der Ausgangspunkt für neue immuntherapeutische Ansätze sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen