Der Einfluss des Immunsystems beim Glaukom – wie das Komplementsystem und die Mikroglia zum Schaden beitragen

• Antragstellerin: Dr. Sabrina Reinehr
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437168454

Das Glaukom ist weltweit eines der führenden Ursachen für Erblindung. Obwohl bis heute die genauen Mechanismen unbekannt sind, gilt ein erhöhter intraokulärer Druck (IOD) als Hauptrisikofaktor. Jedoch entwickeln ca. 30% der Patienten einen IOD-unabhängigen glaukomatösen Schaden. Das Glaukom verläuft meist symptomlos, so dass circa 10-50% aller Patienten gar nicht wissen, dass sie an dieser Krankheit leiden. Obwohl die Reduktion des IODs den Sehverlust bei Patienten verlangsamen kann, wird die Progression nicht vollständig verhindert. All dies unterstreicht die Bedeutung der Entdeckung neuer Therapiestrategien. In den letzten Jahren rückte eine Beteiligung des Immunsystems bei der Glaukompathogenese immer mehr in den Fokus. Proteine des Komplementsystems, ein Teil des angeborenen Immunsystems, sowie Mikroglia wurden bei Glaukompatienten und in Tiermodellen identifiziert. Dies bestätigt die Hypothese, dass Immunveränderungen unabhängig vom IOD eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Glaukoms spielen. Derzeit werden neue Therapiestrategien jedoch nur in Modellen mit oder ohne erhöhtem IOD untersucht. Daher werden wir in diesem Antrag zwei etablierte Glaukommodelle miteinander kombinieren. Bei dem transgenen βB1-CTGF-Mausmodell, bei dem eine Überexpression von CTGF zu einem erhöhten IOD führt und somit glaukomatöse Schäden hervorgerufen werden, wird eine Immunisierung mit dem Sehnervenhomogenat ONA, welches im etablierten Experimentellen Autoimmunen Glaukommodell einen IOD-unabhängigen Verlust retinaler Ganglienzellen sowie Sehnervenschädigungen induziert, hinzugefügt. Wir untersuchen zunächst, ob diese Kombination von zwei Pathomechanismen zu einer erhöhten glaukomatösen Schädigung führt. Da auch andere Zelltypen im Glaukom betroffen sein können, werden in diesem neuen Kombinationsmodell verschiedene neuronale Zellen untersucht. Neben regelmäßigen IOD und OCT Messungen, werden (immun-)histologische und RT-qPCR-Analysen durchgeführt. Wie bereits erwähnt, spielen Immunveränderungen eine Rolle in der Glaukompathologie. Bisher ist im Kombinationsmodell nichts über die Immunantwort und die Beteiligung am Zelltod bekannt. Wir werden daher diese Veränderungen im Kombinationsmodell analysieren und die Ergebnisse mit dem ONA-Modell vergleichen. Hier werden Retina und Sehnerven mittels (Immun-)Histologie, RT-qPCR und FACS Analysen untersucht. Im letzten Teil werden wir analysieren, ob eine Inhibition der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) eine Schädigung der Retina und des Sehnervs im Kombinationsmodell verhindern kann. INOS wird als Reaktion auf Zytokine von Makrophagen/Mikroglia sezerniert. Daher wird das Überleben verschiedener Zelltypen und die Immunantwort mittels OCT-, (Immun-)Histologie, RT-qPCR- und FACS-Analysen untersucht. Die Ergebnisse dieses Projekts sollen helfen, die Pathologie des Glaukoms besser zu verstehen. Eine iNOS-Hemmung könnte als neuer therapeutischer Ansatz für Glaukompatienten geeignet sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen