Rolle von DNA Reperaturmechanismen für die Podozytenalterung und die Konsequenzen der Nierenalterung für andere Organe

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias B. Huber; Privatdozent Dr. Oliver Kretz
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436848806

Seit Jahrzehnten beobachten Kliniker, dass die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt. So zeigt sich im Alter eine progressive Abnahme des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Da Altern ein systemisches Phänomen ist, das alle Organe betrifft, ist es schwierig zu unterscheiden, ob intrinsische Faktoren, die ihren Ursprung in der Niere selbst haben, oder systemische verantwortlich für die eingeschränkte Nierenfunktion im Alter sind. Diese Grundsatzfrage zu beantworten ist der Schlüssel zum pathophysiologischen Verständnis des Altersprozesses in der Niere. Darüber hinaus können auf dieser Basis neue Therapieoptionen entwickelt werden. Die Akkumulation von DNA-Schäden ist eine der Hauptursachen der altersbedingten Funktionseinschränkung zahlreicher Organe. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine “loss-of-function” Mutation eines der Schlüsselproteine der DNA-Reparatur, Excision repair cross-complementation 1 (Ercc1), zu Progerie (vorzeitigem Altern) führt, was sich unter anderem auch in einer eingeschränkten Nierenfunktion manifestiert. Zudem machten wir die bemerkenswerte Beobachtung, dass in diesem Tiermodell eine Verminderung des Aktivinrezeptor Signalweges durch die Gabe des löslichen Liganden bindenden Proteins sActRIIB viele der altersbedingten Veränderungen verhindern konnte. Dazu zählten auch die Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion und die Erhaltung einer regulären, ultrastrukturellen Morphologie des Nierenfilters. Unsere Ergebnisse eröffnen die einzigartige Möglichkeit, die Signalwege zu identifizieren, die der altersabhängigen Einschränkung der Nierenfunktion zugrunde liegen. Wichtiger noch, es können auf der Basis der identifizierten Signalwege Therapieoptionen entwickelt werden, die den im Alter auftretenden morphologischen und funktionellen Veränderungen der Nieren vorbeugen können. In vorliegenden Projekt untersuchen wir die Hypothese, dass die Akkumulation von DNA-Mutationen in Podozyten zu einer Aktivierung des Aktivinsignalweges führt, die eine eingeschränkte Nierenfunktion zur Folge hat und eine systemische Signalkaskade auslöst, die letztendlich auch in einer Schädigungen weiterer Organe mündet.Zur Erreichung der Ziele setzen wir auf einen multidisziplinären Ansatz der morphologische, zelluläre und molekulare Techniken umfasst und durch modernste bioinformatische Analysen geleitet wird. Unser Ziel ist es, mit Abschluss des Projektes nicht nur ein mechanistisches Verständnis der Altersveränderungen der Niere zu entwickeln, sondern potentielle molekulare Ziele für neue therapeutische Ansätze zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen