Aktivierung von Rezeptoren der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) durch heteromere Liganden der TNF-Superfamilie (TNFSF)

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Günther Wajant
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436843377

Die Liganden der TNF-Superfamilie (TNFSF) kommen, mit Ausnahme von LTa, als Typ-2-Transmembran- und als lösliche Proteine vor, die sich zu trimeren Molekülen zusammenlagern. Neben den sehr bekannten und gut untersuchten symmetrischen homotrimeren TNFSF-Liganden, gibt es auch asymmeatrische heterotrimere TNFSF-Liganden. So bilden z.B. LTa und LTß heterotrimere Liganden und wir konnten in eigenen Vorarbeiten zeigen, dass auch EDA-A1 und EDA-A2 Heterotrimere bilden. Die Aktivierung der Rezeptoren der TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) durch homotrimere TNFSF-Liganden erfolgt in 2 Stufen. Zunächst bindet ein Ligandentrimer 3 Rezeptormoleküle. Die so entstehenden Ligand-Rezeptor-Komplexe können aber noch nicht den klassischen NF-kappaB-Signalweg oder Apoptose stimulieren. Dies braucht vielmehr die sekundäre Interaktion der sich initial bildenden trimeren Ligand-Rezeptor-Komplexe. Homotrimere membranständige TNFSF-Liganden lösen die aktivierende sekundäre Aggregation regelhaft aus. Bei löslichen homotrimeren TNFSF-Liganden hängt dies hingegen vom Rezeptortyp ab. Meist aggregieren die Rezeptortrimere, die durch lösliche TNFSF-Liganden induziert werden, nicht spontan weiter und es kommt zu keiner vollen Rezeptoraktivierung. Stark autoaggregierende TNFRSF-Rezeptoren (z.B. TNFR1) können jedoch bereits nach Bindung löslicher Liganden sekundär aggregieren und ihre volle Aktivität zeigen. Heterotrimere TNFSF-Liganden können keine drei identische TNFRSF-Rezeptormoleküle binden. Dafür können sie aber zwei Typen von TNFRSF-Rezeptoren binden. Ist nur ein TNFRSF-Rezeptortyp verfügbar, können heterotrimere Liganden auch homomere Rezeptorkomplexe mit 1 oder 2 Rezeptormolekülen bilden. Unklar ist, welche Aktivität heteromere Liganden haben und ob sich deren lösliche und membranständige Form in ihrer Wirkung unterscheiden. Vor dem Hintergrund des 2-Stufen-Modells der TNFRSF-Rezeptoraktivierung durch homotrimere TNFSF-Liganden, stellt sich daher die Frage nach der molekularen und zellulären Wirkungsweise von heteromeren TNFSF-Liganden. Diese Frage soll am Beispiel der heterotrimeren TNFSF-Liganden LTa2ß, EDA-A1(EDA-A2)2 und (EDA-A1)2EDA-A2 untersucht und beantwortet werden. EDA-A1 und EDA-A2 besitzen neben der TNFSF-typischen TNF-Homologiedomäne auch eine Kollagendomäne. Letztere bedingt, dass EDA-A1 und EDA-A2 auch hexamere Liganden bilden können. Es wird daher auch die Wirkung von löslichen hexameren EDA-A1/2-Homo- und Heteromeren analysiert. Die geplanten Studien sollten es erlauben, genaue Aussagen über die bisher nicht untersuchte molekulare Wirkungsweise von LTa2ß und EDA-A1/2-Heteromeren zu machen. Dieses Wissen ist nicht nur für ein umfassendes Verständnis der Biologie dieser Liganden nötig, sondern könnte auch helfen, gezielt heteromere TNFSF-Liganden zu entwickeln, die nicht natürlich vorkommen, aber eine therapeutische Nutzung versprechen, z.B. Trimere, die nur ein oder zwei Rezeptorprotomere binden oder TNFRSF-Rezeptor-bispezifische Hexamere.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen