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Projekt
Mitochondriale T-Zell-Reprogrammierung bei virusinduzierter COPD-Exazerbation / Emphysem-Progression
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Chrysanthi Skevaki; Professorin Dr. Natascha Sommer, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
Förderung
Förderung von 2020 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284237345
Die chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung (COPD) ist eine der drei häufigsten globalen Todesursachen. Virus-induzierte Exazerbationen tragen wesentlich zu der hohen Morbidität, Mortalität und Kosten für das Gesundheitssystem bei. COPD-Patienten leiden unter einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfekte der Atemwege und einer verminderten Viruselimination sowie einer gleichzeitig erhöhten inflammatorischen Antwort, die einen strukturellen Umbau des Lungengewebes fördert. Die erhöhte Infektanfälligkeit und Immunpathologie sind mit einer gestörten angeborenen und erworbenen Immunantwort assoziiert, insbesondere mit einer veränderten Kommunikation zwischen Makrophagen bzw. bronchialen Epithelzellen (BEC) und T-Zellen. Mitochondrien spielen dabei möglicherweise eine kritische Rolle. Der vom mitochondrialen antiviralen Protein (MAVS) abhängige Signalweg in APC/BEC, die Lokalisation der Mitochondrien an der Immunsynapse, die mitochondriale Regulation des zellulären Metabolismus und die Freisetzung von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (mtROS) regulieren die Aktivierung, Proliferation, Differenzierung und Erschöpfung von T-Zellen. Unsere Hypothesen sind, dass: i) die mitochondriale Dysfunktion nach chronischer Zigarettenrauchexposition (z.B. über verändertes mtROS, MAVS) die T-Zellfunktion (Aktivierung, Proliferation, Differenzierung) einschränkt und damit zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Virusinfektionen führt, ii) wiederholte Virusinfektionen mitochondriale Signalwege übermäßig aktivieren, Hyperinflammation, T-Zell Erschöpfung und letztlich die Emphysementwicklung fördern, und (iii) sich die mitochondriale Dysfunktion, die zur veränderten T-Zellfunktion führt, oder der mtROS/MAVS-abhängige Signalweg in Makrophagen/BEC als therapeutisches Ziel eignen, um die antivirale Abwehr zu verbessern und Exazerbationen/Emphysemprogression zu vermeiden.Dazu sollen folgende Untersuchungen durchgeführt werden: 1) Charakterisierung der Rauch-induzierten mitochondrialen Veränderungen, die die veränderte T-Zell-Antwort auf die Infektion mit Rhinoviren oder Influenza A Viren im Mausmodell des Zigarettenrauch-induzierten Lungenemphysems verursachen; 2) Untersuchung der Funktion von mitochondrialen Signalwegen (einschließlich mtROS, MAVS) bei Virus-induzierter Progression des Lungenemphysems; 3) Pharmakologische und genetische Interventionen gemäß in 1) und 2) identifizierten Signalwegen in vitro und in vivo mittels mtROS Inhibitoren, T-Zell spezifischen knockout Mäusen und adoptivem T-Zell Transfer; 4) Transfer der erhobenen tierexperimentellen Befunde auf den Menschen, indem verschiedene humane Proben (z.B. T-Zellen, Lungengewebe) von Kontrollpatienten und COPD-Patienten (mit oder ohne virusinduzierter Exazerbation) molekularbiologisch und funktionell untersucht werden; 5) Überprüfung der wichtigsten Befunde bzgl. der T-Zell und mitochondrialen Dysfunktion aus dem Zigarettenrauch-Modell im Mausmodell der chronischen E-Zigaretten-Exposition.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
