Wiederherstellung der Funktionalität des alten Immunsystems durch Verjüngung gealterter Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Hartmut Geiger; Professor Dr. Reinhold Schirmbeck
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436784456

Wiederherstellung der Funktionalität des alten Immunsystems durch Verjüngung gealterter Stammzellen. Im Alter nimmt die Funktionsfähigkeit des Immunsystems ab. Dabei spielt die Rückbildung des Thymus und die damit verbundene verringerte Produktion von immun-kompetenten naiven T Zellen eine wichtige Rolle. Zusätzlich könnten alters-assoziierte Veränderungen in hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), die zu einer Verminderung der Lymphozytenproduktion beitragen, den Phänotyp und die Funktionalität des alten Immunsystems beeinflussen. Alterung von HSZ wird, zumindest teilweise, durch eine erhöhte Aktivität der RhoGTPase Cdc42 verursacht. Durch in vitro Behandlung von alten HSZ mit dem Cdc42 Inhibitor CASIN können lang anhaltende epigenetische und morphologische Veränderungen induziert werden, die zu einer Verjüngung der HSZ führen und dadurch auch zur Verjüngung des alten Immunsystems beitragen könnten. Der vorliegende Antrag zielt darauf, (i) die spezifische Entwicklung von komplexen Immunsystemen aus jungen oder alten HSZ zu untersuchen, auch unter dem Einfluss einer alten Knochenmarksnische(ii) molekulare und mechanistische Verbindungen zwischen alten HSZ und phänotypischen und funktionellen Veränderungen in T-Zellen im alten Immunsystem aufzuklären;(iii) alte HSZ durch CASIN-Behandlung zu verjüngen. Von besonderem Interesse ist die Identifizierung von CASIN-induzierten molekularen Veränderungen in HSZ und in HSZ-produzierten Immunzellen, die das ´alte´ Differenzierungsprogram verändern und dadurch ein verjüngtes, immun-kompetentes Immunsystem regenerieren.Um die Entwicklung von komplexen Immunsystemen aus HSZ untersuchen zu können, werden wir ein neu etabliertes HSZ-Transplantationsmodel in T- und B-Zell-defizienten jungen RAG1-/- Mäusen verwenden. Dazu werden junge, alte oder CASIN-behandelte alte HSZs in RAG1-/- Mäuse transplantiert und spezifische T-Zellpopulationen analysiert. Es werden das Transkriptom und epigenetische Veränderungen bestimmt werden, und auch Veränderungen in der Funktion bestimmter T-Zellpopulationen. Ferner werden wir transplantierte Mäuse mit Protein-basierten Impfstoffen immunisieren und die zellulären und humoralen Immunantworten bestimmen. Final wird auch der Einfluss der alternden Knochenmarksnische auf die Differenzierung junger und gealterter HSZs untersucht werden. Diese Experimente werden weiteren Aufschluss über die Funktionalität und die Regulation der Funktion des neu rekonstituierten jungen, alten und verjüngten Immunsystemen ergeben. Darüber hinaus sollte diese Studie dazu beitragen Protokolle zu etablieren, die durch Verjüngung von alten HSZ die alters-assoziierten Veränderungen im Immunsystem abschwächen oder verhindern können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen