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Projekt
Bakterielle Evolution bei chronischer Entzündung und ihr Potenzial für eine restaurative Therapie
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426660215
Das evolutionsbiologische Grundprinzip der Anpassung durch natürliche Selektion gilt auch für unsere Darmbakterien. Selbst im Laufe des Lebens entwickeln sich Bakterien als Mitglieder der Mikrobiota in gesunden Individuen weiter. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (CED) entsteht durch das entzündete Darmmilieu ein zusätzlicher Selektionsdruck. Aufgrund dessen erwarten wir die Evolution bakterieller Varianten, die uns bisher nicht bekannt sind und die uns bei der Therapie von CED behilflich sein könnten. Um diese Hypothese zu testen, haben wir in der ersten Förderperiode In-vivo-Evolutionsexperimente mit einem gnotobiotischen Mausmodell für CED durchgeführt und neue bildgebende Verfahren entwickelt. Dabei zeigten sich höhere Entzündungswerte in den betroffenen Mäusen und erhebliche Veränderungen in den Stoffwechselprofilen. Insbesondere zeigten die an die Entzündung angepassten Bakterien eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Antibiotika, und es wurden Mutationen identifiziert, die mit der Anpassung in Zusammenhang stehen. In der zweiten Förderphase wollen wir die bakteriellen Phänotypen während einer Entzündung genauer verstehen und drei Hauptbereiche untersuchen: (i) Antibiotikaempfindlichkeit, (ii) Stoffwechsel und Lokalisierung und (iii) Interaktionen zwischen Bakterien. Das übergreifende Ziel ist die Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien, die auf den Erkenntnissen der bakteriellen Evolution im Kontext chronischer Entzündungen aufbauen. Erreicht werden soll dies durch eine gründliche phänotypische Charakterisierung spezifischer Mutationen, die in der ersten Förderperiode identifiziert wurden, durch weitere gnotobiotische Evolutionsexperimente und durch den Einsatz innovativer bildgebender Verfahren zur Visualisierung von Mikroben, ihres Stoffwechsels und der Entzündung im Wirt. Dazu gehören die Fluoreszenz-Molekulartomographie (FMT), die photoakustische Bildgebung (PAI) und die hyperpolarisierte Magnetresonanztomographie (MRI). Letztendlich wird im Rahmen des Projekts die Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien angestrebt, die auf Konzepten der adaptiven Evolution bei Bakterien basieren. Dazu gehört das Konzept der restaurativen Therapie, bei der weiterentwickelte Bakterienstämme durch angestammte Stämme ersetzt werden, die in einer gesunden Darmumgebung eine höhere Fitness aufweisen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
