Auswirkungen der sauren Tumorumgebung auf das maligne Melanom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja-Katrin Bosserhoff
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434593512

Subpopulationen von Tumorzellen, die therapeutische Ansätze überleben können, verbleiben im Körper und sind für die Entstehung von Rezidiven verantwortlich. Diese Subpopulationen sind derzeit für die Krebsforschung von großer Bedeutung. Im malignen Melanom wurden langsam proliferierende Krebszellen (slow-cycling/stem cell-like) beschrieben, die durch molekulare Veränderungen, wie Fehlexpression des Microphthalmia-Associated Transcription Factor (MITF) oder Jumonji / ARID-Domänen-enthaltendes Protein 1B (JARID1B), ausgelöst werden. Des Weiteren ist im Melanom der MITFlow/AXLhigh Phänotyp von großer Relevanz, da dieser Phänotyp ein invasives Wachstum und Resistenzen gegenüber Therapeutika aufweist.Unsere bisherigen Forschungsarbeiten zeigen, dass eine Gewebsazidose (pH 6,7) in humanen Melanomen einen Zellphänotyp mit Seneszenz-ähnlichen Eigenschaften und einer MITFlow/AXLhigh Molekülsignatur sowie einer Resistenz gegenüber zytotoxischen Chemotherapeutika induziert. Wir nehmen an, dass die extrazelluläre Azidose im Tumorgewebe zur phänotypischen Plastizität und zur Ausbildung von verschiedenen Tumorsubpopulationen führt. Insbesondere stimuliert ein niedriger pH-Wert die Entwicklung einer Seneszenz-ähnlichen Subpopulation, die die umliegenden Tumorzellen beeinflussen kann und zur Entwicklung eines therapieresistenten Phänotyps beiträgt.Ziel unseres Projektantrages ist es, die durch Azidose induzierten Subpopulationen zu identifizieren und molekular zu charakterisieren. Des Weiteren soll aufgeklärt werden, ob die Seneszenz-ähnliche Population die umgebenden Tumorzellen beeinflusst. Darüber hinaus sollen Moleküle identifizieren werden, die für die Ausbildung und Entwicklung dieser Phänotypen verantwortlich sind. Die Identifikation von beteiligten Schlüsselmolekülen ist ein wichtiger Ausgangspunkt für ein grundlegendes Verständnis und die zukünftige Entwicklung von Therapeutika, die therapieresistente Subpopulationen im Tumor vernichten können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen