Untersuchung von Androgenrezeptor-Splice-Varianten im Hinblick auf Entstehung, Progress und Therapieansprechen des Prostatakarzinoms

• Antragsteller: Privatdozent Christof Bernemann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434121518

Das Auftreten der Androgenrezeptor-Variante AR-V7 geht eindeutig mit einer schlechten Prognose für Patienten mit Prostatakarzinom einher. Jedoch sind die Mechanismen, wie AR-Varianten das Fortschreiten der Erkrankung beeinflussen, bislang wenig untersucht.Im Stadium des mCRPC scheint bei Vorliegen von AR-V7-positiven Tumorzellen ein Ansprechen auf antihormonelle Medikamente deutlich verringert zu sein. Jedoch spricht ein nicht zu vernachlässigender Teil von Patienten trotz Vorhandensein dieser Variante an. Gleichzeitig zeigt ein großer Teil der Patienten ohne AR-V7, eine primäre Resistenz.Wir vertreten die Meinung, dass eine exaktere, prädiktive Aussage im Hinblick auf das Ansprechen auf antihormonelle Therapien durch die Analyse von anderen AR-Varianten oder deren Kombinationen getroffen werden kann. Ziel des Projektes ist daher die Analyse des Einflusses von AR-Varianten oder deren Kombination auf den Verlauf der Erkrankung.Durch in vitro Versuche soll analysiert werden, in wie weit AR-Varianten einen Einfluss bereits im frühen Stadium der Erkrankung ausüben. Dies geschieht durch zellbiologische Untersuchungen an primären Tumorzelllinien bzw. epithelialen Prostatazelllinien aber auch durch Korrelationsanalysen zwischen Expression im Primärtumor und klinischem Follow-Up. Durch RNA-Sequenzierung nach Überexpression und anschließende differentielle Genexpressionsanalyse soll geklärt werden, ob AR-Varianten unterschiedliche Zielgene induzieren. Die Identifikation neuer Zielgenen könnte Hinweise auf Mechanismen der Resistenzentwicklung geben und ein klinisch nutzbares Werkzeug darstellen, um in Patienten ein Ansprechen auf eine Therapie vorhersagen zu können.Darüber hinaus soll analysiert werden, welchen Einfluss alternative Medikamente auch bei Vorliegen von AR-Varianten auf Tumorzellen haben. Die AR-degradierende Substanz Niclosamid wird momentan in Phase I und II Studien in Kombination mit Abirateron und Enzalutamid getestet. Wir wollen in in vitro Versuchen überprüfen, ob Niclosamid in der Lage ist, AR-Varianten zu inhibieren bzw. einen Einfluss auf tumorassoziierte Eigenschaften von Tumorzellen ausübt. Schließlich soll untersucht werden, ob AR-Varianten oder deren Kombination als klinische Biomarker genutzt werden können, um ein Therapieansprechen vorherzusagen. Dies geschieht vor dem Hintergrund, dass die Expression von AR-V7 in zirkulierenden Tumorzellen allein nicht für die Resistenzentwicklung gegenüber antihormonellen Therapien verantwortlich sein kann. Eine genaue Untersuchung der Resistenzmechanismen sowie des Einflusses anderer AR-Varianten können eine Prädiktion des Therapieansprechens ermöglichen und somit das Ziel einer personalisierten Tumortherapie vorantreiben. Die klinische Relevanz ist durch den translationalen Ansatz mittels Analyse von Patientenmaterial gegeben und steht im Einklang mit der aktuellen Diskussion zur Verwendung von Biomarkern aus der "Liquid Biopsy" zur Verbesserung der personalisierten Therapie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen