Regulation von Zebrafisch-Herzregeneration durch ein Gleichgewicht von anabolen mTOR Signalen und kataboler Autophagie

• Antragsteller: Professor Dr. Gilbert Weidinger
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433187294

Im Gegensatz zu Säugern können Zebrabärblinge ("Zebrafische") ihr Herz effektiv regenerieren, indem Herzmuskelzellen proliferieren und Narbengewebe vollständig resorbiert wird. Voraussetzung für die Proliferation von Herzmuskelzellen und die morphologische Regeneration ist die Einwanderungen von Makrophagen und die Re-Vaskularisierung der Wunde, die früh nach Verletzung stattfinden. Allerdings weiß man wenig über die molekulare Regulation dieser Prozesse und wie sie mit der regenerativen Antwort der Herzmuskelzellen molekular verbunden sind. Wir haben entdeckt, dass der "mechanistic target of rapamyin" (mTOR) Signalweg innerhalb eines Tages nach Verletzung des Zebrafischherzens in Herzmuskelzellen an der Wundgrenze aktiviert wird, und ebenso in infiltrierenden Leukozyten und endothelialen Zellen. Experimentelle Blockade des Signalweges führt zur Unterdrückung von Herzmuskelzell-Proliferation und zu Defekten in der morphologischen Herzregeneration. Damit definieren unsere vorläufigen Daten mTOR Signalaktivität als eine der frühesten bekannten Antworten von Herzmuskelzellen auf Verletzung, und sie implizieren, dass der mTOR Weg auch in Lymphozyten und endothelialen Zellen wichtige Funktionen während der Herzregeneration hat. Mithilfe von genetischen, pharmakologischen und biochemischen Methoden wollen wir diese Funktionen im vorliegenden Antrag aufklären.Während mTOR Signale anabol wirken, blockieren sie in vielen Systemen Autophagie, die katabole Funktionen ausübt. Überraschenderweise haben wir entdeckt, dass Autophagie ebenfalls in Herzmuskelzellen an der Wundgrenze im Zebrafischherzen aktiviert wird und dass Blockade des Autophagie-Fluxes zu Defekten in Herzmuskelzell-Proliferation und morphologischer Herzregeneration führt. Daher scheint ein Gleichgewicht von anabolen mTOR Signalen und kataboler autophagischer Aktivität für erfolgreiche Herzregeneration nötig zu sein. Wir werden studieren, welche Funktionen Autophagie in Herzmuskelzellen während der Regeneration spielt, insbesondere ob sie für die Dedifferenzierung dieser Zellen nötig ist, und wir werden untersuchen, wie Autophagie durch mTOR und andere Signale reguliert wird.Zusammen werden die hier vorgeschlagenen Experimente zur Aufklärung der molekularen Regulation früher pro-regenerativer Antworten mehrerer Zelltypen auf Herzverletzung im Zebrafisch beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen