Die funktionelle Rolle von SKAP2 für die oligodendrogliale Migration und Myelinisierung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Kuhlmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432961971

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste Ursache für eine permanente körperliche Behinderung bei jungen Erwachsenen. Die typischen histologischen Veränderungen sind multiple entzündlich-entmarkende Läsionen in der grauen und weißen Substanz. Der axonale Verlust ist Ursache für die klinische Progression und das permanente neurologische Defizit der Patienten. Sowohl die Entzündung als auch die Demyelinisierung tragen zum axonalen Schaden und Verlust bei. Eine Förderung der Remyelinisierung kombiniert mit einer immunmodulativen Therapie stellt daher eine attraktive Strategie zum Schutz der Axone und zur Verhinderung einer klinischen Progression dar. Ursächlich für die limitierte Remyelinisierung insbesondere in chronischen MS-Läsionen ist eine gestörte Differenzierung und Migration von Oligodendrozyten in MS-Läsionen. Während die molekularen Mechanismen der oligodendroglialen Differenzierung Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen sind, ist bisher relativ wenig über die Mechanismen der (gestörten) oligodendroglialen Migration bekannt. Ziel unseres Antrages ist es, die molekularen Mechanismen der oligodendroglialen Migration besser zu verstehen und potentielle neue therapeutische Ansätze zur Förderung der oligodendroglialen Migration und somit der Remyelinisierung zu identifizieren. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass SKAP2, ein zytoplamatisches Adaptorprotein der src-Kinasen, in oligodendroglialen Vorläuferzellen in verschiedene ZNS-Regionen exprimiert und während der Differenzierung in reife Oligodendrozyten heraufreguliert wird. Herunterregulation bzw. Fehlen von Skap2 hemmt die gerichtete und ungerichtete Migration sowie die Ausbildung von Myelinscheiden, hat aber keinen Einfluss auf die oligodendrogliale Proliferation oder Differenzierung in reife MBP-positive Oligodendrozyten. Überexpression von konstitutiv aktivem SKAP2 dagegen steigert die oligodendrogliale Migration. Basierend auf diesen Vorarbeiten wollen wir die 1. zugrundeliegenden molekularen Signalwege identifizieren, 2. die Rolle von SKAP2 in humanen Oligodendrozyten analysieren und 3. die Frage beantworten, ob eine pharmakologische Aktivierung von SKAP2 die oligodendroglialen Migration fördern kann. Um diese Fragenstellungen zu beantworten, führen wir in vitro und in vivo Experimente mit Maus und humanen, aus induzierten pluripotenten Stammzellen hergestellten Oligodendrozyten durch.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen