Die Bedeutung von pro-oxidativem Bindegewebe bei der Alterung der Haut - Molekulare Mechanismen und therapeutische Ansätze

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karin Scharffetter-Kochanek
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432048315

Um die Bedeutung von Fibroblasten bei Alterungsvorgängen von Geweben und Organen insbesondere der Haut besser zu verstehen, ist vorgesehen das von uns etablierte murine Bindegewebs-spezifische vorzeitige Alterungsmodell mit intrinsisch gealterten Mäusen zu vergleichen. Bei dem Mausmodell mit vorzeitiger Alterung liegt eine Fibroblasten spezifische Defizienz der Mangan Superoxid Dismutase (SOD2) vor. Diese führt über Anreicherung von Superoxid Anionen zur Induktion von p16INK4A, einem Zellzyklus-inhibitor mit irreversibler Seneszenz von Fibroblasten. Gleichzeitig kommt es zur signifikanten Hemmung des Insulin Wachstums Faktor-1 (IGF-1), der in physiologischen Konzentrationen von besonderer Bedeutung für die Gewebehomöostase der Haut ist. Die Suppression von IGF-1 ist typisch für den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) von seneszenten Fibroblasten. Dieses molekulare Alterungsprogramm führt zu schwerwiegender Alterung des Bindegewebes und der Haut. Unsere Vordaten weisen darauf hin, dass ein Redox-sensitiver Transkriptionsfaktor p16INK4A induziert und IGF-1 hemmt. Entsprechend werden wir mit diesem Antrag 2 Ziele verfolgen: 1. soll die Bedeutung des Redox-sensitiven Transkriptionsfaktor JunB/AP-1 bei der Hautalterung verifiziert und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, und 2. soll erforscht werden, ob Zellen des nativen Immunsystems dafür verantwortlich sind, dass seneszente Fibroblasten nicht abgeräumt werden und sich entsprechend vermehrt in alternden Geweben anreichern, und über den Gewebe-toxischen SASP weiter degenerative Prozesse fördern. Beide Schwerpunkte ergeben sich folgerichtig und sind logisch eng mit einander verbunden. Mit bereits generierten Fibroblasten-spezifischen Sod2/JunB doppelt defizienten Mäusen soll die Bedeutung von JunB bei Alterung des Bindegewebes der Haut untersucht werden. Mit genetischen Mausmodellen, die keine NK-Zellen oder Makrophagen aufweisen, soll die Anreicherung von seneszenten Zellen im Bindegewebe der Haut untersucht werden. Adoptive Transfers von jungen und alten NK-Zellen/Makrophagen oder natürlichem IgM werden die Frage beantworten, wie seneszente Zellen besser "abgeräumt" werden und eine Reprogrammierung des SASP erreicht werden kann, um Alterungsvorgänge zu hemmen oder durch Stimulierung der regenerativen Kapazität von mesenchymalen stromalen Zellen rückgängig zu machen. Dieses Projekt wird die zentrale Bedeutung von seneszenten Fibroblasten bei der Alterung des Bindegewebes der Haut, und anderer Bindegewebs-reicher Organe wie beispielsweise Knochen und Muskeln herausarbeiten. Die Ergebnisse werden neue präventive und therapeutische Möglichkeiten eröffnen die Gewebe-/Organalterung zu verzögern und partiell rückgängig zu machen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen