Persistenz von primären HIV-1 Patientenisolaten in myeloiden Zellen und deren Übertragung auf T-Zellen: Analyse der Effektivität breit-neutralisierender Antikörper und Bedeutung der MIF/CD74 Kaskade.

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Schindler
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431861552

Die neuen Entwicklungen auf dem Gebiet der breit-neutralisierenden Antikörper (bNAks) gegen HIV-1 eröffnen neue Wege für die antiretrovirale Therapie und wecken Hoffnung auf einen potenziellen prophylaktischen oder therapeutischen Impfstoff. Allerdings sind einige wichtige Aspekte zur Effektivität von bNAks nach wie vor ungeklärt. So wurde gezeigt, dass bestimmte HIV-1 Stämme, die vor allem myeloide Zellen infizieren, relativ resistent gegenüber bNAks sind. Dies wirft die Frage auf, ob bNAks HIV-1 in diesem wichtigen viralen Reservoir eliminieren oder inaktivieren können und ob sich die Infektion, Persistenz und Übertragung primärer HIV-1 Stämme in myeloiden Zellen von labor-adaptierten Viren unterscheidet. Wir stellen die Hypothese auf, dass primäre HI-Viren, hier insbesondere BF-rekombinante Viren die in Argentinien zirkulieren und sogenannte „Transmitted/Founder“ HI-Viren, die effektiv von Mensch-zu-Mensch übertragen werden, effizient in myeloiden Zellen persistieren und dadurch der Inaktivierung durch bNAks entkommen können. Dies ist besonders bei der Zell-zu-Zell Transmission im Gegensatz zur zellfreien Virusinfektion von T-Zellen relevant. Mechanistisch postulieren wir, dass primäre HIV-1-Stämme effizient in myeloiden Zellen persistieren, indem sie sogenannte „Virus-containing-compartments“ (VCC), also intrazelluläre Virusakkumulationen bilden, in die bNAks nicht eindringen können. Des Weiteren postulieren wir, dass die Manipulation der CD74-MIF-Signalkaskade durch primäre HIV-1-Stämme eine Strategie ist, um die Effizienz der Zell-zu-Zell Übertragung und somit die Virusausbreitung zu verbessern. Durch dieses Projekt werden wir Mechanismen der HIV-1 Persistenz, Ausbreitung und Zell-zu-Zell Übertragung mit dem Fokus auf primären HIV-1-Isolaten analysieren und aufklären. Außerdem werden wir bNAks als potente Inhibitoren relevanter viraler Übertragungswege unter Verwendung primärer Virusstämme evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Argentinien
• Partnerorganisation: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
• Kooperationspartnerin: Dr. Gabriela Turk