Die Rolle der TGF-β-Signalübertragung für die Kopplung cirkadianer Oszillatoren in peripheren Geweben

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Kramer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430682294

Es ist seit langem bekannt, dass eine Kopplung zwischen zirkadianen Oszillatorzellen im suprachiasmatischen Nukleus für kohäsive, robuste und hochamplitudige Rhythmen erforderlich ist. Ob jedoch auch eine Kopplung zwischen zellulären Uhren in der Peripherie besteht, war umstritten, und ein möglicher Mechanismus war unbekannt. Kürzlich konnte das Schibler-Labor eindeutig zeigen, dass auch periphere Oszillatorzellen (Hepatozyten) in lebenden Mäusen gekoppelt sind. Gleichzeitig haben wir die kanonische TGF-β-Signalgebung als einen Weg identifiziert, der für die normale Kopplung der zellulären zirkadianen Uhren in peripheren Zellen erforderlich ist. Hier stellen wir die Hypothese auf, dass die kanonische TGF-β-Signalübertragung zur interzellulären Kopplung von Hepatozyten in vivo beiträgt und damit eine wichtige Rolle für die zirkadiane Physiologie spielt. Um diese Hypothese zu testen, schlagen wir vor, die folgenden zwei Ziele zu untersuchen: Ziel 1: Charakterisierung der Rolle der kanonischen TGF-β-Signalübertragung für die Kopplung von Hepatozyten in vivo Eine Beeinträchtigung der Kopplung in peripheren Geweben wirkt sich voraussichtlich auf die Kohäsion, die Amplituden, die Phasen sowie die Reaktionen auf Zeitgeber aus. Wir werden gewebespezifische genetische Funktionsverlust-Mausmodelle für die kanonische TGF-β-Signalübertragung erstellen und testen, (i) ob die zirkadianen Amplituden und Phasen von Uhrengenen und uhrgesteuerten Genen betroffen sind; (ii) ob die Kinetik der Phasenverschiebung bei Fütterungsumkehr verändert ist. Ziel 2: Untersuchung der Rolle der kanonischen TGF-β-Signalübertragung für die Transkriptom-Rhythmen der Leber. Da Genexpressionsrhythmen in peripheren Geweben sowohl vom lokalen zirkadianen Oszillator als auch von rhythmischen systemischen Zeitgebern abhängen, wirkt sich eine Störung der Kopplung wahrscheinlich auf die zirkadiane Dynamik der Genexpression aus, da sie möglicherweise eine veränderte Reaktion auf systemische Inputs bewirkt. Wir werden die zirkadianen Genexpressionsrhythmen in der Leber von Mäusen analysieren, bei denen die kanonische TGF-β-Signalübertragung in Hepatozyten gestört ist, und potenziell betroffene physiologische Signalwege identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen