Erweiterung des PET/Radiochemie-Toolkits: Neuartige radiofluorierte Bausteine und indirekte Radiomarkierungs-Prozeduren

• Antragsteller: Professor Dr. Boris Zlatopolskiy
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429729215

Die sogenannten „late-stage“ Radiofluorierungen, d.h. die Markierung von entsprechenden Vorläufern im letzten Schritt, haben in den letzten Jahren zu einer verbesserten Zugänglichkeit verschiedenster 18F-markierter Tracer geführt. Diese Methoden haben jedoch den erheblichen Nachteil, dass sie nicht mit sensitiven polyfunktionellen Verbindungen wie Peptiden, Proteinen und Nukleotiden kompatibel sind. Des Weiteren sind die Synthesen der Vorläufer in der Regel äußerst komplex, sodass Optimierungen im Zusammenhang mit einer Verbesserung der in-vivo Eigenschaften (metabolische Stabilität, Targetselektivität, Eliminierungspfad, etc.) nicht ohne weiteres möglich sind.In diesem Fall sind modulare Ansätze von Vorteil, die dieselben Bausteine für die Herstellung verschiedener radiomarkierter Verbindungen nutzen. Obwohl es eine Vielzahl verschiedener prosthetischer Gruppen gibt, sind die meisten dieser Bausteine nur über komplexe Synthesewege zugänglich. Der in diesem Zusammenhang kritischste Punkt ist die notwendige Durchführung einer zusätzlichen HPLC Reinigung für die Isolation des Markierungsbausteins. Diese kostet Zeit, verringert die Ausbeuten und erschwert den Transfer auf eine automatisierte Syntheseapparatur und damit letztlich die Translation in die Klinik.Daher thematisiert dieser Antrag die Weiterentwicklung modularer Radiofluorierungsstrategien mit dem Ziel, den Zugang zu neuen Tracern zu vereinfachen und zu beschleunigen.Der erste Forschungsschwerpunkt des Projekts liegt auf neuen Anwendungen bereits etablierter Markierungsbausteine, wie [18F]Fluorbenzonitriloxide und [18F]Fluorbenzaldehyde. Ein weiterer Schwerpunkt umfasst die Entwicklung neuer Radiomarkierungsbausteine, deren ausgewählte Reaktivitäten neue Konjugationsmöglichkeiten eröffnen. Die Synthese dieser neuen Bausteine soll ebenfalls ohne den Einsatz aufwändiger HPLC Reinigungsverfahren erfolgen. Zur Synthese von hoch-aktivierten Pyridin-substituierten Ammonium Salz-Vorläufern sollen neue Markierungsprotokolle, die den minimalistischen Radiomarkierungsansatz oder auch die „on-cartridge“ Radiosynthese beinhalten, angewendet werden. Der hierbei eingesetzte positiv geladene „Onium-Tag“ ermöglicht eine einfache Reinigung der prosthetischen Gruppe durch Festphasenextraktion. Des Weiteren hat das vorliegende Forschungsvorhaben die Entwicklung von Radiomarkierungsprotokollen für die spezifische Markierung von Peptiden und Proteinen zum Ziel. Hierbei soll die prosthetische Gruppe über den N-Terminus, die Disulfid-Bindungen oder das Rückgrat des Peptids eingeführt werden. Auch können für die Konjugation Cystein- oder Tyrosin-Reste genutzt werden. Die Praktikabilität der neuen Gruppen und der neuen Markierungsprotokolle soll durch die Herstellung klinisch relevanter Tracer bestätigt werden. Darüber hinaus sollen die neuen Markierungsmöglichkeiten von Proteinen evaluiert und auf automatisierte Module übertragen werden, um eine c-GMP konforme Produktion der Tracer zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research, bis 3/2022
• Kooperationspartnerin: Professorin Raisa Krasikova, Ph.D., bis 3/2022