Neue statistische and bioinformatische Methoden zur Identifizierung genetischer Faktoren für den kognitiven Abbau und die Krankheitsprogression in Vordemenzstadien und der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Professor Michael Nothnagel, Ph.D.; Professor Alfredo Ramirez, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429106243

Multifaktorielle Erkrankungen, wie die Alzheimer-Krankheit (AK), beginnen normalerweise Jahre vor der klinischen Diagnose. Eine Modulierung der Krankheitsprogression in präklinischen Stadien bietet die Möglichkeit, den Beginn der klinischen Phase hinaus zu zögern. Ferner können Präventionsmaßnahmen aufgezeigt und Pflegekosten vermindert werden. Genetische Faktoren beeinflussen maßgeblich das Krankheitsrisiko komplexer Erkrankungen. Sie beeinflussen pathophysiologischen Pfade, welche die Progression der Erkrankung modulieren. Leider befindet sich die genetische Forschung zur Krankheitsprogression in den Kinderschuhen. Ziel dieses Antrags ist es, innovative und leistungsfähige statistische Methoden zu entwickeln, um die Rolle der Genetik bei der Progression des Phänotyps über die Zeit zu analysieren. Als Grundlage für die longitudinale Datenanalyse dienen linearer gemischte Modelle (LMM). Diese sind robust gegenüber fehlenden Daten und erlauben die Kombination von fixen und zufälligen Effekten. Sie sind jedoch rechenaufwändig und zeitweise nur auf lineare Trajektorien von longitudinalen Phänotypen beschränkt. Um diesen Problemen zu begegnen, sollen verbesserte LMM entwickelt werden, die teils auf den schnelleren bedingten LMM (CLMM) beruhen. Im Rahmen des Projektes planen wir: a) Methodenentwicklung zur Abbildung von quadratische Trajektorien von longitudinalen Phänotypen innerhalb von LMM b) Entwicklung eines statistischen Modells unter Berücksichtigung des altersspezifischen Risikos und c) der Entwicklung eines LMM zur Analyse von biologischen Pfaden im Hinblick auf longitudinale Veränderungen des Phänotyps. Durch den Zugriff auf den europaweit größten und umfangreichsten Längsschnittdatensatz von Vordemenz Patienten - dies sind häufig Patienten mit leichter kognitive Beeinträchtigung (MCI) - haben wir die Möglichkeit, unsere Modelle auf reale Daten anwenden zu können. Für 9000 MCI Patienten wurden genomweite Genotypdaten innerhalb des europäischen AK Konsortiums generiert. Dabei verfügen wir zusätzlich zum kogitiven Phänotyp über zusätzliche Biomarker-Daten, wie Liquor- und Bilddaten. Dies bietet uns die einmalige Gelegenheit, unsere Forschung auf Hypothesen jenseits der Krankheitsprogression auszuweiten. Schließlich werden wir eine Methode implementieren, um robuste genetische Schätzer für die Methylierungsregulation zu generieren. Hierbei wird die Methylierung als molekularer Mediator für die funktionelle Relevanz in genetischen Studien zur Identifizierung von Suszeptibilitätsvarianten verwendet. Durch die von uns vorgeschlagenen Methoden werden der genetischen Forschung wichtige Instrumente zur Analyse von longitudinalen Phänotypen zur Verfügung stehen. Ferner wird die Anwendung dieser Methoden auf reale MCI-Genotypdaten voraussichtlich zur Identifizierung neuer genetischer Faktoren führen, welche die Progression der AK modulieren, sowie deren potenziellen molekularen Mechanismus, der die beobachtete genetische Assoziation steuert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen