Einfluss der Krankheitslast und des Zeitpunkts des Krankheitsbeginns auf die Reaktion auf Interferon-alpha (IFNa) bei MPN-assoziierter Myelofibrose

• Antragsteller: Professor Dr. Mathias Walter Hornef, seit 8/2024; Professor Dr. Steffen Koschmieder
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533

Die Immuntherapie mit pegyliertem Interferon alpha (IFNa) ist für die Behandlung von Patienten mit Polycythaemia Vera (PV) zugelassen und kann bei Patienten mit frühen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) klinische und sogar molekulare Remissionen induzieren. Mit fortschreitender sprechen Patienten jedoch nicht mehr auf IFNa an. Außerdem wurde vor Kurzem gezeigt, dass die JAK2V617F-Treibermutation sehr früh in der Kindheit auftreten kann. Dies bedeutet, dass zwischen dem Auftreten der Mutation und der klinischen Manifestation der MPN-Erkrankung eine Latenzzeit von mehreren Jahrzehnten liegen kann. Daher nehmen wir an, a) dass die Proliferation des JAK2-mutierten Klons lange vom Immunsystem kontrolliert werden kann, b) dass es ein Zeitfenster für eine frühe IFNa-Behandlung gibt und c) dass bestimmte Schwellenwerte der klonalen Zelllast für die Entwicklung von Knochenmark (KM)-Fibrose wichtig sind. Im vorliegenden Projekt werden wir Mechanismen untersuchen, die das Ansprechen auf IFNa bei MPN-assoziierter Myelofibrose (MF) steuern. Dabei legen wir einen besonderen Fokus auf die Auswirkungen der Krankheitslast und den Zeitpunkt des Auftretens der malignen Klone. Während der ersten KFO-Förderperiode haben wir in-vitro iPSC- und Primärzell-Mono- und Co-Kultursysteme etabliert, die nun die Modellierung von KM-Inflammation und -Fibrose sowie der Wirkung von IFNa und anderer MPN-Medikamente ermöglichen. Unsere laufenden in-vivo-Experimente werden Erkenntnisse über die allgemeine Wirkung einer IFNa-Behandlung auf KM-Stromazellen liefern. In Ziel 1 des aktuellen Antrages werden wir die minimale Klon- bzw. Krankheitslast der MPN bestimmen, die erforderlich ist, um KM-Fibrose zu induzieren (anhand unserer etablierten in-vitro- und in-vivo-Systeme), und den Schwellenwert der Krankheitslast definieren, der von IFNa noch bewältigt werden kann. In Ziel 2 werden wir die Auswirkungen des Alters, in dem die malignen Klone zum ersten Mal auftreten, auf die Entwicklung von MPN-assoziierter Myelofibrose untersuchen und das Potenzial von IFNa, diesen frühen Prozess zu unterbrechen. Dazu wollen wir den Einfluss des Alters bei Krankheitsbeginn in einem induzierbaren Cre-Rekombinase-vermittelten JAK2V617F-Mausmodell untersuchen. Schließlich werden wir in Ziel 3 die Rolle von Mikrobiota, regulatorischen T-Zellen und Infektionsexposition bei der altersabhängigen Anfälligkeit für Myelofibrose-Induktion untersuchen. Die oben genannten Experimente werden unser Verständnis darüber verbessern, wie und wann sich Myelofibrose nach dem Erwerb einer MPN-Driver-Mutation entwickelt und wie Faktoren wie Alter des Immunsystems, mikrobielle Exposition oder IFNa diese Prozesse beeinflussen können. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse die Entwicklung von Strategien ermöglichen, um MPN und/oder Myelofibrose bei Patienten mit IFNa und anderen immunologisch aktiven Substanzen, die z.B. auf regulatorische T Zellen wirken, in einem frühen Stadium zu behandeln oder sogar zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 344: Mechanismen und molekulare Zielstrukturen der Myelofibrose in Myeloproliferativen Neoplasien (MPN)
• Ehemalige Antragstellerin: Natalia Torow, Ph.D., bis 8/2024