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Projekt
Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen in Myelofibrose durch räumliche Trankriptomanalyse von Früh und Zwischenstadien der Erkrankung
Antragsteller
Dr. Sikander Hayat; Professor Dr. Rafael Kramann
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533
Trotz der enormen Fortschritte bei der Aufklärung potenzieller molekularer Angriffspunkte und des besseren Verständnisses der Krankheitspathophysiologie im Allgemeinen sind die zellulären Fibrose regulierenden Zellen und Mechanismen der Myelofibrose nicht genau bekannt. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung ermöglicht ein genaues Verständnis der zellulären Heterogenität, es fehlen jedoch räumliche Informationen, die für das Verständnis der Gewebehomöostase und von Krankheiten von entscheidender Bedeutung sind. Wir werden hochauflösende räumliche Transkriptom-Analysen in Kombination mit Einzelzell-RNA-Sequenzierung in Zeitverlaufsexperimenten von JAK2V617F- und CALR-induzierter Myelofibrose in Mäusen und menschlichen Knochenmarksbiopsien von Patienten mit Myelofibrose und Kontrollen durchführen. Die Daten werden integriert und analysiert, um Mechanismen der Erkrankung aufzuschlüsseln und neue therapeutische Zielstrukturen und zelltypspezifische krankheitsassoziierte Genregulationsnetzwerke zu identifizieren. Neue potentiell therapeutische Zielstrukturen werden durch computergestützte verfahren priorisiert und dann unter Verwendung fortschrittlicher dreidimensionaler Kulturtechniken validiert. Hierzu werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), die bereits via Genom-Editierung die Schlüsselmutationen der Myeoloproliferativen Neoplasien enthalten, in hämatopoietische Zellen differenziert und mit Mesenchymalen Stomazellen Ko-Kultiviert. Mechanismen und Zielstrukturen werden über vorhandene Testsubstanzen und CRISPR/Cas9- Genom Aktivierung oder Repression validiert.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
