Zelltyp-spezifische Funktion von Mineralokortikoidrezeptoren bei pulmonaler Hypertonie und assoziierter Rechtsherzinsuffizienz

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Achim Lother
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428371883

Pulmonale Hypertonie (PH) und der damit assoziierte Umbau des rechten Ventrikels sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Aldosteron und sein Rezeptor, der Mineralokortikoidrezeptor (MR) spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen. Präklinische und erste klinische Daten zeigen einen günstigen Effekt von MR-Antagonisten auf den pulmonalarteriellen Druck und die Funktion des rechten Ventrikels. Die klinische Anwendung der MR-Antagonisten ist jedoch durch unerwünschte Wirkungen auf die Nierenfunktion eingeschränkt. Ein genaues Verständnis der zellulären und molekularen Funktion von MR bei PH und Rechtsherzinsuffizienz könnte die Entwicklung neuer, spezifischer Therapieansätze vorantreiben.An der Pathophysiologie von PH und Rechtsherzinsuffizienz sind verschiedene MR exprimierende Zelltypen in Lungengefäßen und im Herz beteiligt. MR vermittelt seine Effekte als Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor über die Regulation der Genexpression. Die Zugänglichkeit des Chromatins und die transkriptionelle Aktivität von MR werden durch epigenetische Modifikationen und die Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren beeinflusst. Die Ziele dieses Projekts sind 1) anhand von Mausmodellen mit spezifischer MR-Deletion die Zelltypen zu identifizieren, in denen MR für PH und Rechtsherzinsuffizienz relevant ist, 2) das spezifische Transkriptom und Epigenom dieser Zellen zu untersuchen, um Mechanismen zu finden, die die transkriptionelle Aktivität von MR bestimmen, und 3) den Einfluss von MR-Antagonisten auf die transkriptionellen und epigenetischen Veränderungen bei PH und Rechtsherzinsuffzienz zu untersuchen.Die in diesem Projekt gewonnene Erkenntnisse bilden die Voraussetzung für weitere Versuchsvorhaben. Darin sollen neue Zielmoleküle identifiziert werden, die zur Entwicklung neuer, Zelltyp-spezifischer Inhibitoren des MR-Signalwegs für die Therapie von PH und Rechtsherzinsuffizienz führen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen