Regulation der adaptiven Immunantwort beim CRC durch den CXCL13-CXCR5 Signalweg

• Antragsteller: Professor Maximilian Waldner, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Beim colorectalen Carcinom (CRC) wurde die Infiltration des Tumorgewebes mit Zellen des adaptivem Immunsystems mit einer verbesserten Prognose hinsichtlich Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben assoziiert. Bisher ist jedoch unklar, welche molekularen Mechanismen für die unterschiedliche adaptive Immunantwort gegen das CRC verantwortlich sind. Zunehmend gibt es Hinweise für eine wichtige Bedeutung des Chemokins CXCL13 und dessen Rezeptor CXCR5, der hauptsächlich auf follikulären T-Helfer (Tfh) Zellen und B Zellen exprimiert wird, bei der Regulation der adaptiven Immunantwort gegen das CRC. So konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von CXCL13 in Tumorzellen beim humanen CRC mit einer schlechten Prognose einhergeht, wohingegen die Infiltration des Tumorgewebes mit CXCL13-exprimierenden T Zellen mit einem besseren klinischen Verlauf assoziiert ist. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und die funktionelle Bedeutung für diese Daten sind bisher jedoch unklar.In diesem Projekt sollen verschiedene Aspekte der CXCL13-CXCR5-Signalübertragung in Mausmodellen des CRCs (AOM, AOM+DSS, und ein metastasierendes/nicht-metastasierendes Organoid-Modell) im Vergleich zum humanen CRC untersucht werden. Durch die Verwendung von CXCL13-defizienten CRC-Organoiden und den adoptiven Transfer CXCL13-defizienter CD4+ T Zellen soll die Rolle von CXCL13 in Tumorzellen und T Zellen auf die Infiltration des CRCs mit Tfh und B Zellen sowie der Entstehung ektopischer lymphatischer Gewebe untersucht werden. Durch adoptiven Transfer verschiedener CXCR5-defizienter Immunzellpopulationen in RAG1-/- Mäuse soll die Bedeutung des CXCL13-CXCR5 Signalwegs in T Zellen und B Zellen und der daraus resultierende Effekt auf zytotoxische T Zellen, B Zell-Aktivierung und B Zell-Klassenwechsel untersucht werden.Zusammenfassend soll dieses Projekt dazu beitragen, unser Wissen über die Regulation der adaptiven Immunantwort gegen das CRC zu verbessern und dadurch ggf. neue therapeutische Optionen für betroffene Patienten ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis