Phänotypische und funktionelle Charakterisierung von ILCs bei der Lungenerkrankung bei Mukoviszidose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anna-Maria Dittrich
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428163432

Mukoviszidose (auch Zystische Fibrose, CF) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte progressive Lungenerkrankung in Nord- und Mitteleuropa. Die CF Lungenerkrankung ist charakterisiert durch einen Kreislauf aus neutrophiler Entzündung und Infektion, der zu einer fortschreitenden Zerstörung von Lungengewebe führt. Die Lungenerkrankung bestimmt maßgeblich den Verlauf der Erkrankung und verkürzt noch immer die Lebenserwartung von Patienten mit Mukoviszidose. Anti-entzündliche Ansätze sind daher ein zentrales Anliegen der patientenorientierten CF Forschung, insbesondere da auch gut bekannte anti-entzündliche Medikamente, wie z.B. Steroide bisher keine ausreichenden anti-entzündliche Effekte zeigen konnten.Innate lymphoid cells (ILCs) sind in die Immunabwehr einer Vielzahl von bakteriellen und Pilzinfektionen eingebunden, die charakteristisch sind für die akuten und chronischen Atemwegsinfektionen bei der CF Lungenerkrankung, wie z.B. Pseudomonas aeruginosa oder Aspergillus fumigatus. Als gewebsresidente Lymphozyten, die sich unterhalb der Schleimhautoberfläche befinden, reagieren ILCs auf epitheliale Signale, die die Expansion und Differenzierung der ILCs steuern. ILCs tragen zur Immunabwehr bei, indem sie die Expansion und Differenzierung anderer Effektorzellen des Immunsystems steuern und möglicherweise auch zur Bildung des immunologischen Gedächtnisses beitragen. Dabei wird die Effektorfunktion der ILCs durch Zytokine und Oberflächenmoleküle, wie kostimulatorische Moleküle, aber auch MHCII und sogenannte check point Inhibitoren vermittelt. Unsere Vordaten, die wir in CF Lungengewebe und CF-ähnlichen Mausmodellen erhoben haben, deuten an, dass ILCs zur Entstehung der neutrophilen Entzündungsreaktion bei der CF Lungenerkrankung beitragen. Bisher ist allerdings nicht geklärt, welche Signale von ILCs die neutrophile Entzündungsreaktion bei der CF Lungenerkrankung beeinflussen und welche Rolle infektöse oder allergische pathogen-assoziierte Stimuli für den Beitrag der ILCs zur CF Lungenerkrankung spielen. Ansätze zur Modulation von ILC-assoziierten Zytokinen und Oberflächenmolekülen könnten aufgrund von publizierten und unseren eigenen Vorarbeiten einen vielversprechenden Ansatz darstellen, die neutrophile Entzündungsreaktion bei der CF Lungenerkrankung zu beeinflussen. Wir schlagen für diesen Antrag daher vor, durch eine umfassende Charakterisierung des von Zytokinen, Oberflächenmolekülen und anderen Signalwegen von ILCs aus CF Lungengewebe und CF-ähnlichen Mausmodellen, ILC-assoziierte Mediatoren der CF Lungenerkrankung zu identifizieren. In einem zweiten Schritt möchten wir die funktionelle Relevanz dieser Mediatoren in geeigneten Mausmodellen und Zellkultursystemen überprüfen, um eine Grundlage für weitere prä-klinische und mittelfristig klinische Studien zu schaffen, deren Ziel die Modulation der ILC-vermittelten Entzündungsreaktion bei der CF-Lungenerkrankung darstellt.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells