THAP1 reguliert die Expression von alpha-Synuclein: Funktionelle Verknüpfung des Dystonie mit dem Parkinson Stoffwechselweg

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Riess
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427402073

Mutationen in THAP1 verursachen autosomal dominant vererbte Dystonien (DYT6). THAP1 ist ein Transkriptionsfaktor, der zahlreiche Gene in Neuronen reguliert. Die dabei zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. In ersten Studien konnten wir zeigen, dass THAP1 die Expression von SNCA, einem Schlüsselprotein in der Pathogenese des Morbus Parkinson, zelltyp-spezifisch reguliert. Dabei bindet es an eine Enhancer Region in Intron 4 des alpha-Synuclein Gens. Wir konnten bereits mehrere der Bindungspartner von THAP1, die auch mit dieser Region interagieren, identifizieren, möchten aber den Gesamtkomplex charakterisieren. THAP1 bindet nicht direkt an diesen Enhancer. Um die Rolle dieser Enhancer Region bei der zelltyp-spezifischen Regulation von SNCA besser zu verstehen, werden wir diese Region in einem humanisierten SNCA überexprimierenden Rattenmodell deletieren. Interessanterweise beherbergt diese Enhancer Region 3 Polymorphismen, die stark mit der sporadischen Parkinson-Erkrankung assoziiert sind. Daher werden wir diesen Risikohaplotyp in das transgene Konstrukt einfügen und analysieren, ob SNCA dabei höher exprimiert wird. Wir werden auch untersuchen, ob eine Einkreuzung eines Rattenmodells, welches THAP1 leicht überexprimiert, zu einer höheren SNCA Expression führt. Mit diesem Projekt wollen wir die Funktion von THAP1 bei der Transkription der Zielgene untersuchen und nachweisen, dass THAP1 die Pathogenesewege von zwei unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen funktionell verknüpft.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen