Die postnatale Reifung angeborener Immunantworten gegen Influenzainfektionen und das assoziierte Risiko für schwere Influenzaerkrankungen in Abhängigkeit von der Entwicklung des intestinalen Mikrobioms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Thomas Ulas; Professorin Dr. Dorothee Viemann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427107135

Im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen ist die Influenza-assoziierte Mortalität bei Kindern unter 5 Jahren niedrig. Etwaige Komorbiditäten erklären diese epidemiologische Auffälligkeit unzureichend. Aufgrund welcher immunologischen Änderungen in den ersten Lebensjahren die Schwere der Grippeerkrankung zunimmt ist unklar. In Vorarbeiten finden wir für das Influenza A Virus (IAV) keine Unterschiede zwischen Neugeborenen und Erwachsenen im Hinblick auf Infizierbarkeit und Replikation in humanen primären Atemwegsepithelzellen (AECs), Makrophagen und Monozyten. Hingegen scheint der Schutz Neugeborener vor schweren Grippeerkrankungen an ein altersspezifisch verändertes inflammatorisches Antwortmuster gegenüber Influenzaviren gekoppelt zu sein. Transkriptomanalysen neonataler und adulter Monozyten zeigen uns, dass die Unterschiede in der IAV-induzierten Immunantwort auf spezifische Unterschiede in der basalen Programmierung zurückzuführen sind. Wir haben Kandidatengenmodule identifiziert, deren individuelle postnatale Reprogrammierung offensichtlich den Charakter späterer Immunantworten auf Influenza bestimmt. Ob humane AECs ebenfalls transkriptionell und epigenetisch alters-abhängig programmiert sind, wurde bislang nicht untersucht. In der Maus wurden postnatal kolonisierenden Mikroorganismen stark prägende Effekte auf residente und nicht-residente Immunzellen nachgewiesen. Im Menschen, insbesondere für die Immunität gegenüber IAV, steht der Nachweis derartiger Zusammenhänge aus.In diesem Vorhaben soll die postnatale Plastizität respiratorischer und angeborener Immunantworten auf Influenzainfektionen untersucht und Assoziationen mit dem sich entwickelnden intestinalen Mikrobiom aufgedeckt werden. Wir werden erstmals die transkriptionelle und epigenetische Programmierung neonataler und adulter AECs und ihr Antwortmuster auf IAV Infektionen vergleichen. Die Reprogrammierung der Immunität gegenüber IAV wird im Rahmen einer prospektiven, monozentrischen Geburtskohorte gesunder Reifgeborenen untersucht werden. Dabei werden AECs und Monozyten zu definierten Zeitpunkten im ersten Lebensjahr gewonnen und ex vivo IAV-infiziert. In diesem Projekt sollen zunächst die altersabhängigen transkriptionellen und epigenetischen Änderungen der Monozyten analysiert werden. Parallel werden nasale Abstriche und Stuhlproben asserviert. Hier werden wir zunächst die Entwicklung der intestinalen Mikrobiome per 16S rRNA-Sequenzierung und metagenomischen Substudien bestimmen, um mittels moderner Verfahren zur Integration systembiologischer Daten zu benennen, welche Arten besiedelnder Darmkeime in welchem Ausmaß mit hoher Wahrscheinlichkeit die Responsivität nicht-residenter Monozyten gegenüber IAV regulieren. Ein Verständnis der molekularen Mechanismen, wie individuelle Immunität gegenüber Influenza in der frühen Kindheit geprägt wird, wird neue Wege aufzeigen, einer hohen Suszeptibilität für schwere Influenzainfektionen frühestmöglich präventiv entgegenzuwirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen