Erforschung und Etablierung neuer „Nanobody-Drug-Conjugates“ für die Therapie von Spätstadium- und Cisplatin-resistenten Keimzelltumorpatienten sowie als Alternative zur Standardtherapie - überarbeitete Version

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Nettersheim
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426798072

Testikuläre Keimzelltumoren stellen eine der häufigsten Tumorerkrankungen junger Männer im Alter von 17-40 dar und ihre Inzidenz steigt, gerade in Industrieländern, stetig an. Die Behandlung dieser Tumoren besteht aus der Entfernung des betroffenen Hodens und einer Cisplatin-basierten Chemotherapie, wodurch hohe Heilungsraten erreicht werden (> 90%). Aktuell ist es das Ziel der Forschung an neuen Therapien die hohen Heilungschancen zu erhalten bei paralleler Reduktion der Nebenwirkungen der Standardtherapie. Darüber hinaus können Keimzelltumoren immer noch eine tödliche Bedrohung darstellen, wenn der Tumor metastasierte oder eine Resistenz gegenüber Cisplatin besteht. Die Prognose für diese jungen Patienten ist dann sehr schlecht. Dies zeigt, dass neue Therapien zur Verbesserung der Standardtherapie und zur Behandlung von Spätstadien-Patienten dringend notwendig sind. Sogenannte "Antibody-drug-conjugates" (ADC), also zytotoxische Substanzen gekoppelt an einen Antikörper, sind derzeit im Fokus der Therapieforschung und bereits in der klinischen Anwendung (z.B. Brentuximab Vedotin, CD30-Antikörper gekoppelt an ein Spindelgift). Nach Bindung des Antikörpers an das Zielprotein auf der Zelloberfläche und Internalisierung kommt es zu einer Spaltung des ADCs im Zytoplasma und Freisetzung des Toxins.Eine Weiterentwicklung der ADCs ist die Verwendung von Nanobodies anstatt Antikörpern. Nanobodies bestehen aus dem variablen Teil von Schweren-Kette-Antikörpern, wie sie in Kameliden (z.B. Kamelen und Alpakas) vorkommen. Da Nanobodies deutlich kleiner (15 vs. 150 kDa) als konventionelle Antikörper sind, ist deren Gewebepenetration vermutlich höher. Zudem werden Nanobodies durch das Fehlen des Fc-Teils Antigen-spezifischer aufgenommen und können deshalb wirkungsvoller sein. Die Spezifität und Affinität zum Zielprotein ist dabei vergleichbar mit konventionellen Antikörpern. Nanobodies können auch chemisch modifiziert werden, was die Kopplung an Toxine ermöglicht. "Nanobody-drug-conjugates" (NDCs) stellen damit eine Alternative und Weiterentwicklung zu ADCs dar.In dieser Studie sollen je drei NDCs gegen zehn vielversprechende Zielmoleküle entwickelt werden, die in Vorarbeiten identifiziert wurden und in Keimzelltumoren im Vergleich zum Hodengewebe und Fibroblasten deutlich stärker exprimiert sind, was sie zu idealen Zielen Nanobody-basierter Therapien macht. Es folgt der in vitro-Nachweis der Toxizität sowie der Apoptose-Induktion und Zellzyklusveränderungen an (Cisplatin-resistenten) Keimzelltumorzelllinien. Gefolgt werden diese Experimente von dem Nachweis der in vivo-Anwendbarkeit der NDCs nach Xenotransplantation von Keimzelltumorzelllinien in Nacktmäuse.Durch diese Studie werden neue zielgerichtete Therapiemöglichkeiten erforscht und etabliert, welche auf dem aktuellsten Stand antikörperbasierter Methoden beruhen. Von diesen Therapien kann sowohl die Standardtherapie als auch Patienten mit Metastasierung oder Cisplatin-Resistenz deutlich profitieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen